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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Pregabalina para el alivio de dolor crónico neuropático en adultos.

1. Descripción de la pregabalina.

La pregabalina, es un antiepiléptico gabapentinoide desarrollado por Pfizer y aprobado para su uso comercial como Lyrica, en 2005 (1).

2. Farmacocinética de la pregabalina.

Absorción. Después de la administración de pregabalina por vía oral en ayuno, las concentraciones plasmáticas ocurren en 1 hora y media. Su biodisponibilidad oral es del 90%, independientemente de la dosis. Con la aplicación de una o varias dosis, la concentración máxima y área bajo la curva de la concentración plasmática, aumentan de forma lineal. Después de la administración de varias dosis, la concentración plasmática, adquiere un estado estable en un período de 24 a 48 horas. La administración con la comida, disminuye la tasa de absorción en 20 hasta 30%, sin embargo, no existe un efecto clínico relevante en la absorción total de la pregabalina. Por lo tanto, puede administrarse con alimentos. (1,2)

Distribución. La pregabalina no se une a las proteínas del plasma. El volumen de distribución aparente es de 0.5 L/kg. Utiliza los receptores del sistema L para su difusión hacia el espacio intracelular en diferentes células, incluyendo el endotelio celular, es la vía probable de entrada hacia la barrera hematoencefálica. La pregabalina, atraviesa la placenta en modelos experimentales de ratas. Es clasificación C de riesgo durante el embarazo. (1,2)

Metabolismo. La pregabalina, tiene un metabolismo mínimo en los humanos. Aproximadamente el 90% del medicamento administrado se elimina en la orina, sin cambios. Menos del 1% de la dosis total recuperada en la orina, se recupera como N-Metilpregabalina, el metabolito activo principal. (1,2)

Eliminación. La pregabalina, se elimina de la circulación por la vía renal, con una vida media de 6.3 horas, en sujetos con función renal normal. Menos del 0.1%, se elimina a través de las heces. La tasa de depuración glomerular de la pregabalina es directamente proporcional a la tasa de depuración glomerular de creatinina, con una media de 60.7 a 80.9 mL/min en sujetos jóvenes. Dado que la pregabalina no se une a proteínas, se sospecha que parte de la pregabalina excretada, es reabsorbida hacia la circulación sistémica a través de mecanismos no identificados a nivel tubular. (1,2)

Enfermedad Renal y Hemodiálisis. La pregabalina, puede eliminarse efectivamente del plasma, con hemodiálisis. Después de 3 a 4 horas con tratamiento de hemodiálisis, la concentración plasmática se reduce en 50%. La dosis debe ajustarse de acuerdo a la tasa de filtrado glomerular (TGF) y tratamiento con hemodiálisis. (1)

3. Farmacodinamia de la pregabalina.

Mecanismo de acción. La pregabalina tiene efecto antiepiléptico, analgésico, ansiolítico y modulador del sueño (2). Estructuralmente, la pregabalina es un análogo del ácido gamma aminobutírico (GABA). Su mecanismo de acción no se ha entendido por completo. Es un antagonista de los canales de calcio (Ca 2+) regulados por voltaje (8). Como enantiómero S, se une a su sitio de acción, localizado en la subunidad auxiliar de activación alfa2-delta1, 2 y 3 (3). El enantiómero R, no tiene actividad farmacológica (3). Estos canales, se expresan en las neuronas presinápticas, en el encéfalo y asta dorsal de la médula espinal, sobretodo en las áreas encargadas de modular la vía descendente del dolor e.g., Locus coeruleus (5). La activación de estos receptores, regula la liberación de neurotransmisores excitatorios e.g., glutamato, sustancia P, norepinefrina, y péptido relacionada al gen de la calcitonina. En pacientes con dolor neuropático, existe una mayor expresión de estos canales, asociado al aumento de la actividad de los astrocitos (5). El efecto de la pregabalina es dependiente de la existencia de hiperexcitación de las neuronas presinápticas, con efectos mínimos en la actividad neuronal normal (3, 5). No altera la conducción de los canales, sólo regula la disponibilidad de los mismos en la membrana celular (5).

Cabe resaltar, que la pregabalina, no se une a los receptores GABAa, GABAb, receptores de benzodiacepinas, ni disminuye el umbral de activación de los mismos. Así mismo, la pregabalina, tampoco bloquea los canales de sodio, no activa los receptores opioides y no altera la función del al enzima ciclooxigenasa. No activa los receptores de serotonina ni dopamina y no inhibe la recaptura de la serotonina, dopamina ni norepinefrina. (1)

4. Indicaciones actuales para el alivio de dolor crónico neuropático en adultos.

La pregabalina, ha sido estudiada para el alivio de dolor en diferentes síndromes de dolor neuropático. De acuerdo al documento de registro de Lyrica (pregabalina) de Pfizer Inc ante la Administración de comida y fármacos de EEUU (FDA), revisada en 2018, la pregabalina, está indicada para 1) Dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica; 2) Neuralgia postherpética; 3) Tratamiento adyuvante en el manejo de convulsiones parciales en pacientes de 4 años de edad o mayores; 4) Dolor por lesión de médula espinal; 5) Fibromialgia. Desde entonces, se ha buscado el beneficio analgésico en otros síndromes dolorosos. A continuación, se describe la evidencia, en diferentes condiciones. (1)

Dolor neuropático asociado a neuropatía diabética periférica. En sujetos con TFG mayor a 60 mL/min, la dosis máxima de pregabalina es 300mg/día, dado que no hay evidencia de que una dosis de 600 mg/día, ofrezca beneficio en su eficacia analgésica. La dosis, puede iniciarse como 50mg, 3 veces al día (150mg/día) y titularse en una semana, de acuerdo a su eficacia y tolerancia. El destete del fármaco, debe realizarse de forma gradual, en un lapso mínimo de 1 semana, para disminuir el riesgo de desarrollo de efectos adversos: insomnio, náusea, cefalea y diarrea. (1)

Una revisión sistemática publicada en enero 2019, en la revista Cochrane, por el equipo de Andrew Moore, describe una reducción de 30% en la severidad de dolor, cuando se compara Pregabalina 300 mg/d vs placebo (47% vs 42%; RR 1.1 (IC 95% 1.01 a 1.2); número necesario a tratar (NNT) 22 (12 a 200); 8 estudios, 2320 participantes, evidencia con calidad moderada), y mayor al 50% (31% vs 24%; RR 1.3 (IC 95% 1.2 a 1.5); NNT 22 (12 a 200); 11 estudios, 2931 participantes, evidencia con calidad moderada). Cuando se estudió una dosis de 600mg/d, hubo una mayor proporción de sujetos con reducción de 30% o más en la intensidad del dolor (63% vs 52%; RR 1.2 (IC 95%1.04 a1.4); NNT 9.6 (5.5 a 41); 2 estudios, 611 evidencia con calidad baja) y de más del 50% (41% vs 28%; RR 1.4 (95% CI 1.2 a 1.7); NNT 7.8 (5.4 a 14); 5 estudios, 1015 participantes, evidencia con calidad baja). La somnolencia y el mareo, se presentó con más frecuencia en los pacientes con pregabalina (evidencia de calidad moderada): 300 mg 11% contra 3.1%; 600 mg 15% vs 4.5%; mareo 300 mg 13% vs 3.8%, 600 mg 22% vs 4.4%. (6)

Neuralgia postherpética. En sujetos con TFG mayor a 60 mL/min, se recomienda una dosis de 75 a 150 mg dos veces al día o 50 a 100 mg tres veces al día (150 a 300 mg/d). Para pacientes que no presentan mejoría con 2 a 4 semanas con dosis de 300mg/d, puede considerarse una dosis máxima de 600 mg/d (1). El trabajo de Moore, describe una reducción de 30% en la severidad de dolor, cuando se compara Pregabalina 300 mg/d vs placebo (50% vs 25%; RR 2.1 (IC 95% 1.6 a 2.6); NNT 3.9 (3.0 a 5.6); 3 estudios, 589 participantes, evidencia de calidad moderada) y al menos 50% (32% vs 13%; RR 2.5 (IC 95%1.9 a 3.4); NNT 5.3 (3.9 a 8.1); 4 estudios, 713 participantes, evidencia de calidad moderada). Cuando se estudió una dosis de 600mg/d, hubo una mayor proporción de sujetos con reducción de 30% en la intensidad del dolor (63% vs 52%; RR 1.2 (IC 95% 1.04 a 1.4); NNT 9.6 (5.5 a 41); 2 estudios, 611 participantes, calidad baja de la evidencia), y del 50% (41% vs 28%; RR 1.4 (IC 95% 1.2 a 1.7); NNT 7.8 (5.4 a 14); 5 estudios, 1015 participantes, calidad baja de la evidencia). (6)

Fibromialgia. En sujetos con TFG mayor a 60 mL/min, se recomienda una dosis de 300 hasta 450 mg/día. Con una dosis inicial de 75mg dos veces al día y una titulación gradual en intervalos de 1 semana hasta 600mg dos veces al día, de acuerdo a eficacia y tolerancia de efectos adversos (1). Una revisión sistemática publicada en septiembre 2016, en Cochrane, por el equipo de Andrew Moore, describe una reducción de 30% o más en la severidad de dolor, cuando se compara Pregabalina de 300 hasta 600 mg/d vs placebo (40% vs 20%; RR 1.9 (1.5 a 2.2); NNT 5.3 (3.9 a 8.2); 2 estudios, 562 participantes, evidencia de calidad alta). (7)

Dolor neuropático asociado a lesión de médula espinal. En sujetos con TFG mayor a 60 mL/min, se recomienda una dosis de 150 hasta 600mg al día. Con una dosis inicial de 75mg dos veces al día y una titulación gradual en intervalos de 1 semana hasta 300mg dos veces al día (1). El trabajo de Andrew Moore, describe una reducción por lo menos del 30% en la severidad de dolor, cuando se compara Pregabalina 600 mg/d vs placebo (44% vs 28%; RR 1.6 (1.3 a 2.0); NNT 5.9 (4.1 a 11); 3 studies, 562 participants, evidencia de calidad baja) y reducción de al menos 50% (26% vs 15%; RR 1.7 (1.2 to 2.3); NNT 9.8 (6.0 to 28); 3 estudios, 562 participantes, calidad baja de la evidencia). Cabe destacar en la calidad fue baja en ambos puntos de corte y deben realizarse más estudios para fortalecer este resultado. (6)

Dolor neuropático por VIH. Los estudios analizados en el trabajo de Moore, no mostraron beneficio con la administración de 600mg/d de pregabalina (2 estudios, 674 participantes, calidad baja de la evidencia). El trabajo del grupo NeuPsig 2015, mostró resultados similares (34 vs 43%; NNT 7.7. (IC 95% 6.5 A 9.4), 2 estudios) (4).

Otros síndromes dolorosos. En 2015, el grupo NeuPSIG, de la asociación internacional para el estudio del dolor (IASP), publicó un meta-análisis en la revista Lancet, en donde sus resultados demostraron una mejoría en los pacientes tratados con pregabalina en dosis de 300 hasta 600 mg/d, con disminución de la intensidad del dolor de 50%, en estudios con las condiciones de polineuropatía dolorosa, dolor central posterior a evento vascular cerebral, dolor por lesión de la médula espinal y neuralgia postherpética (NNT 7.7 (IC 95% 6.5 a 9.4); 18 estudios, evidencia de calidad alta). Ellos proponen la pregabalina como primera línea de tratamiento, en dosis con un intervalo de 300 a 600mg/d, administrados en esquemas de 2 o 3 veces al día (4). Contrario a esto, el trabajo de Andrew Moore de 2019, reportó que el beneficio de la pregabalina en dolor de espalda baja, dolor neuropático por cáncer y polineuropatía dolorosa, es muy limitado para poder realizarse una recomendación en estos escenarios (6).

5. Conclusión.

Actualmente, la pregabalina, es considerada como tratamiento de primera línea en varios síndromes de dolor neuropático. La evidencia ha demostrado eficacia en el tratamiento de dolor neuropático por neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética y fibromialgia. Es necesario realizarse más estudios para poder establecer un beneficio real en otras condiciones.

Bibliografía

  1. Pfizer inc. Lyrica (Pregabalin) Highlights of Prescribing Information. Revised May 2018.
  2. Drug Bank. Pregabalin. Canadian Institutes of Health Research. Creado 13 de junio, 2005. Actualizado el 31 de Marzo, 2019 07:50h. Visitado el 31 de marzo 2019. Disponible en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00230
  3. Flink K et al. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology. 2002 Feb;42(2):229-36.
  4. Finnerup NB et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0. Epub 2015 Jan 7.
  5. Fornasari D. Pharmacotherapy for Neuropathic Pain: A Review. Pain Ther. 2017 Dec;6(Suppl 1):25-33. doi: 10.1007/s40122-017-0091-4. Epub 2017 Nov 24.
  6. Derry S, Bell RF, Straube S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 1. Art. No.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub3.
  7. Derry S, Cording M, Wiffen PJ, Law S, Phillips T, Moore RA. Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 9. Art. No.: CD011790. DOI: 10.1002/14651858.CD011790.pub2.
  8. Verma V, Singh N, Singh Jaggi A. Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms. Curr Neuropharmacol. 2014 Jan;12(1):44-56. doi: 10.2174/1570159X1201140117162802.

Resumen a cargo de José Miguel Rodríguez Castañón (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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