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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Manejo del dolor en el paciente con eritromelalgia.

La eritermalgia o eritromelalgia es un acrosíndrome muy poco frecuente que se desencadena con el calor y mejora con el frío, además se caracteriza porque las formas hereditarias son excepcionales y se deben a mutaciones de genes que codifican subunidades de canales sódicos de neuronas sensitivas, que provocan hiperexcitabilidad de las fibras C nociceptivas, responsable del dolor y la vasodilatación. Aquellas formas no familiares son generalmente idiopáticas o pueden ser secundarias a distintas enfermedades, incluidos los síndromes mieloproliferativos. Eritromelalgia es una condición que condiciona un reto para control del dolor que perjudica la salud física, psicológica y social, impactando en el funcionamiento de quien la padece, lo que resulta en una peor calidad de vida, fue descrita por primera vez en 1878 por Mitchell, como una afección caracterizada por síntomas distintivos de extremidades rojas dolorosas.Es un trastorno raro se estima que afecta a 2 por cada 100,000 personas por año en Estados Unidos. Con un inicio común en la primera década de la vida; sin embargo frecuentemente se diagnostica en la quinta y sexta décadas, en esta condición esdistintivo que el dolor se agrava por el aumento de la temperatura ambiente, al realizar ejercicio y cuando de colocan en posición dependiente las extremidades, obteniendol alivio mediante el enfriamiento. Se han descrito complicaciones secundarias a la exposición crónica al frío como maceración, quemaduras, úlceras, hipotermia y congelación.

Etiología.

La etiología de la eritromelalgia no se ha descrito completamente, aunque se ha identificado un vínculo entre los casos heredados y mutaciones en el canal de sodio Nav1.7 codificado por el gen SCN9A.17,18, estas mutaciones resultan en la excitabilidad neuronal al reducir la corriente.

Cambios funcionales neuropatológicos y microvasculares están implicadas la fisiopatología de las formas secundarias de eritromelalgia, también se ha identificado que existe una desregulación neurogénica de fibras simpáticas cutáneas, otros estudios sugieren causas vasculares, con dolor por déficit de perfusión crónica e isquemia tisular. Actulamente no existe un tratamiento uniforme y bien definido debido a la falta de directrices sobre el tratamiento de la eritromelalgia. Los pacientes con EM a menudo emplean estrategias para evitar situaciones que pueden precipitar el dolor (generalmente inducido por el calor) así como la diminución de la exposición al frío. Evitar el calor incluye estar en ambientes fríos (aire acondicionado), limitar las actividades físicas, evitar el calzado y moverse a ambientes más fríos. Los pacientes sumergen repetidamente sus extremidades en agua fría y aplican hielo en las mismas. Es importante advertir a los pacientes que la integridad de la piel y las anomalías de la microcirculación debidas a la sobreexposición al agua y al frío pueden ocasionar ulceración, maceración e infecciones, por lo anterior los pacientes deben recibir asesoramiento sobre el uso adecuado de las estrategias de enfriamiento, el equilibrio entre la tolerancia al dolor y las actividades funcionales.

Fisiopatología.

En esta entidad los mecanismos patológicos son complicados ya que incluyen tanto la disfunción neural como vascular en ambas formas de eritromelalgia primaria y secundaria.

Como ya se mencionó anteriormente, existen mutaciones en el canal de sodio Nav1.7, en los casos primarios de EM familiares y esporádicos, existe una alteración de la subunidad alfa de la mutación genética debida al canal de sodio Nav1.7. Esta mutación produce hiperexcitabilidad de las neuronas simpáticas y periféricas sensoriales, disminuyendo el umbral y aumentando así la frecuencia de descarga del mutante Nav 1.7 de los ganglios neurales de las raíces dorsales. En estos pacientes, las fibras C tienen baja velocidad de conducción, actividad espontánea y sensibilización, también pueden encontrarse alteraciones periféricas sensoriales, la disfunción adrenérgica y la neuropatía distal de las terminales pequeñas. El daño al nociceptor podría producir un dolor crónico semejante al que se presneta en dolor fantasma, si el nociceptor dañado comienza a disparar aleatoriamente otros nervios, en esta condición pueden existir alteraciones de las aferencias simpáticas así como de las terminales mas pequeñas; sin embargo, las terminales con mayor calibre podrían estar intactos y, en consecuencia, la velocidad de conducción es normal. Debido al mecanismo explicado anteriormente se producen síntomas típicos como dolor en los pies, alodinia y disestesias, basicamente cumple con características neuropáticas, a lo anterior debe sumarse que en la eritromelalgia existe una disfunción de la microcirculación que provoca los síntomas, así que la actividad física y la alta temperatura aumentan el flujo sanguíneo por lo que el aumento de la perfusión de la extremidad afectada se asocia paradójicamente con la isquemia tisular debido a una distribución anormal del flujo microvascular a través de derivaciones precapilares arteriovenosas. La apertura de anastomosis arteriovenosas con el consecuente aumento de flujo conduce a una disminución de la circulación capilar, disminuyendo la sangre oxigenada y produciendo hipoxia y dolor tisular, el aumento de temperatura produce una mayor disminución de flujo debido a un deterioro del mecanismo de vasodilatación mediado por los nervios sensoriales, la reducción de la densidad vascular y la presencia de derivaciones venosas arteriales o puede presentarse la combinación de todos los mecanismos descritos. El deterioro termorregulador de las glándulas sudoríparas en estos pacientes está influenciado por mecanismos neurales y vasculares. El diagnóstico de neuropatía de fibras delgadas se observa en la mayoría de los pacientes afectados, el 88% de los pacientes presenta algún tipo de alteración del sudor, siendo lo mas frecuente anhidrosis o hipohidrosis de tipo distal.

Características clinicas.

Las dos formas de eritromelalgia se se caracterizan por episodios de eritema, calor y sensación de ardor en las extremidades, el eritema puede ser leve a moderado con límites claros o mal definidos. El dolor puede ser descrito por los pacientes como una sensación de ardor o como una descarga eléctrica, también refieren alodinia y / o hiperalgesia mientras otros. Se han descrito como los sínotmas mas frecuentes los siguiente; ardor (96%), calor (93%), dolor (87%), eritema (83%), y disestesias (54%), puede verse involucrada una sola extremidad o de forma bilateral y simétrica, pero también podría ser unilateral; sin embargo todas las regiones circulatorias de las extremidades podrían verse afectadas, ya sean simples o múltiple. Se ha documentado que más del 80% de las extremidades inferiores están afectadas, en contraste con el 25% de las extremidades superiores. Los episodios son intermitentes o raramente continuos, con una duración de 2 a 3 horas, en el intervalo entre episodios, la extremidad puede ser normal o cianótica, con piel fría y entumecimiento. La prevención se basa en un control estricto de los eventos desencadenantes, es decir, la exposición al calor o la presión, la posición de extremidades en una sola posición durante mucho tiempo, la actividad física, las emociones y / o el estrés, el consumo de alcohol, la comida picante, los medicamentos vasodilatadores, vibración o incluso contacto ligero con la piel en casos severos. En esta condición existe una tendencia a la cronicidad, con trastornos del sueño y del apetito, así como ansiedad y depresión

Farmacoterapia.

Diferentes y variados agentes farmacológicos se han utilizado para tratar la eritromelalgia durante años, entre los cuales podemos encontrar desde bloqueadores de los canales de sodio, antidepresivos, antihistamínicos, etc., éstos fármacos se han administrado con el objetivo de dirigirse a la etiología subyacente así como para el manejo de los síntomas.

Aspirina / ticlopidina.

La aspirina se ha considerado como un tratamiento de primera línea, probablemente debido a estudios iniciales que informan su eficacia y el bajo perfil de efectos secundarios.

Prostaglandinas.

La disfunción simpática, la derivación arteriovenosa de la piel, la perfusión insuficiente y la hipoxia tisular se han propuesto para contribuir al dolor en la eritromelalgia por lo que los análogos de la prostaglandina y la prostaciclina con efectos vasodilatadores han sido estudiados en dos ensayos clínicos revisados para este trabajo, éstos fueron pequeños (n = 12-21) y en los hallazgos se tuvo que el iloprost y el misoprostol se asociaron con una reducción de los síntomas y disfunción simpática.

Bloqueadores de canales de sodio.

Los fármacos que atacan la causa genética subyacente de los casos de eritromelalgia hereditaria (canal de sodio Nav1.7) han demostrado ser prometedores en el contexto preclínico; sin embargo, estos agentes aún no están disponibles en la clínica. práctica. La lidocaína y la mexiletina proporcionan un bloqueo parcial no selectivo de los canales de sodio dependientes de voltaje, trabajando en el segmento 6 del dominio IV de la subunidad alfa para acortar la duración del potencial de acción. La lidocaína es un agente anestésico local de tipo amida que estabiliza las membranas neuronales al inhibir los flujos iónicos requeridos para el inicio y la conducción de los impulsos. La lidocaína se ha utilizado en el tratamiento; sin embargo, la lidocaína tiene una ventana terapéutica estrecha con efectos secundarios significativos cardíacos, cognitivos y motores. Investigaciones posteriores también han identificado que diferentes mutaciones genéticas de EM pueden ser responsables de las diferentes respuestas de los individuos con EM hereditario al tratamiento con lidocaína. La respuesta positiva a las infusiones de lidocaína se ha considerado como un indicador de éxito con la mexiletina, una forma de lidocaína disponible por vía oral, se ha documentado que la mexiletina reduce los episodios de dolor. La carbamazepina y la oxcarbazepina también se utilizan a menudo como agentes de primera línea debido a su mecanismo de acción en la desactivación de los subtipos de canales de sodio, incluyendo Nav1.7, ya que disminuyen la excitabilidad de las neuronas sensoriales y simpáticas, actuando como un inhibidor presináptico de la liberación de neurotransmisores excitadores que incluyen el péptido relacionado con el gen glutamato, sustancia P y calcitonina. Los efectos secundarios comunes son importantes por lo que ambos agentes se inician a una dosis baja y se titulan de acuerdo a la respuesta de cada paciente.

Antihistamínicos.

Los antihistamínicos pueden tener efectos vasculares potentes y pueden considerarse para el tratamiento. En una encuesta de los miembros de The Erythromelalgia Association informó una mejoría notable en el 40% de los pacientes con antihistamínico, incluyendo el uso de desloratadina, clorfenamina y difenhidramina.

Nitroprusiato de sodio.

El mecanismo propuesto del efecto analgésico para el nitroprusiato de sodio puede estar relacionado con su mecanismo de vasodilatación arteriolar.

Agentes tópicos.

Se han utilizado diferentes compuestos, entre los que se encuentran amitriptilina-ketamina, lidocaína, capsaicina y midodrina tópicos, e la evidencia se encontró que en una serie de casos retrospectivos de 32 adultos a los que se les recetó un compuesto tópico de amitriptilina-ketamina, más del 70% tuvo algún alivio significativo del dolor, sin efectos adversos, por lo que se propuso que la penetración de lidocaína tópica en la piel intacta fué suficiente para producir un efecto analgésico . La midodrina tópica al 0,2%, un agonista alfa 1, se usó por sus propiedades de vasoconstricción y se encontró que tuvo éxito en la reducción de los síntomas en 12 pacientes.

Agentes inmunosupresores.

Hay investigaciones en curso para determinar si puede haber una clasificación de subgrupos de pacientes con eritromelalgia que responden a los corticosteroides, en particular en los que se documentaron infecciones, traumas o cirugías como posibles precipitantes. El rol de los inmunosupresores en el tratamiento de esta enfermedad aun no queda claro.

Opioides.

En la revisión de la evidencia se encontró que muchos estudios informan que los opioides, incluso en combinación con otros medicamentos, no son útiles para controlar el dolor intenso que se encuentra en estos pacientes.

Procedimientos de intervencionismo.

Los casos reportados son pequeños en número, y se intentan principalmente en pacientes que fueron evaluados como refractarios al tratamiento farmacológico,incluyendo desde técnicas poco invasivas como la inyección de toxina botulínica y el bloqueo simpático hasta procedimientos como la implantación de estimuladores espinales, ya que la hipótesis mas aceptada sobre el del dolor en la eitromelalgia es que es el resultado de hipoxemia tisular por flujo sanguíneo microvascular anormal y que puede estar mediado por tono simpático, el bloqueo simpático puede aumentar la perfusión tisular y aliviar el dolor isquémico.

Intervenciones no farmacológicas.

El tratamiento basado en la evidencia que ha resultado mas eficaz incluye un enfoque multidisciplinario, en lo reportado se encontro buena eficacia de un programa intensivo de rehabilitación del dolor evaluado en ocho adultos en donde existió una mejora significativa en el funcionamiento físico y emocional, con una reducción en los síntomas depresivos y las cogniciones negativas relacionadas con el dolor, lo anterior deja palpable el papel potencial de un enfoque de rehabilitación multidisciplinario centrado en el aumento del funcionamiento en varios dominios que se pueden ver seriamente afectados en pacientes con esta condición. Los pacientes con eritromelalgia requieren farmacoterapia multimodal, especialmente dirigida tanto a la fisiopatología como al dolor neuropático para proporcionar una gestión eficaz.

De acuerdo a lo revisado en la evidencias y literatura, se ha encontrado que existe actualmente Ha un avance importante en la comprensión de la fisiopatología subyacente de la eritromelalgia; sin embargo aun no existen pautas establecidas para el tratamiento, el enfoque para esta afección difícil de tratar ha sido principalmente por prueba y error encontrado aspectos en la evaluación y el manejo de la eritromelalgia que pueden incorporarse para proporcionar un enfoque más sistemático para los pacientes, especialmente en el reto que impone el manejo del dolor. El primer y mas grande reto se encuentra al realizar el diagnóstico de la entidad ya que pueden requerirse pruebas adicionales para descartar otros diagnósticos diferenciales y no existen criterios diagnósticos formales, por lo que éste se basa generalmente en los síntomas distintivos:

Bibliografía

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Resumen a cargo de Yolitzi Herrera (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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