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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Quimioterapia y tratamiento qx en el manejo de cáncer de colon metastásico.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo. En 2012, casi 1,4 millones de nuevos pacientes fueron diagnosticados, con una incidencia esperada de 2.4 millones en 2035. En los últimos años se ha asistido a un avance muy significativo en el conocimiento de los mecanismos que participan en su desarrollo y progresión. Ese avance abarca desde la identificación de diversos factores genéticos o moleculares implicados en la fisiopatología de esta neoplasia, hasta la caracterización de múltiples aspectos epidemiológicos involucrados en su génesis. Se trata además de un tumor perfectamente prevenible y curable en el 90% de los casos si se detecta en fases iniciales, y en el que se ha demostrado que la implantación de programas de cribado poblacionales reduce la incidencia y mortalidad. Sin embargo en etapas avanzadas su pronóstico empeora de forma proporcional a los sitios de metástasis, por lo cual es importante analizar la evolución de acuerdo a cada tratamiento sugerido.

El peritoneo es el segundo sitio más común de recurrencia en pacientes con CCR, lo que representa hasta el 35% de estas. Las metástasis peritoneales (carcinomatosis peritoneal) de origen colorrectal se asocia con un pobre pronóstico; representan un signo de estadio avanzado, progresión de la enfermedad o recurrencia de numerosas enfermedades gastrointestinales o ginecológicas, con una mediana de supervivencia de 5 meses sin tratamiento y un rango informado entre 5 y 15 meses (5.2 meses para cáncer colorrectal avanzado y 3.1 meses para el cáncer gástrico). Se establece que 60% de los casos de cáncer colorrectal en etapas Dukes C tendrán enfermedad recurrente, y la carcinomatosis peritoneal como único sitio representa un 25-35% de éstas, siendo la causa más común de muerte. Esta entidad sin tratamiento, evoluciona rápidamente a ascitis maligna, perforación y obstrucción intestinal. Es considerada históricamente una entidad incurable, donde la terapia paliativa tradicional (cirugía o quimioterapia sistémica) ofrecen supervivencias medianas de meses y habitualmente menores a 1 año a partir del diagnóstico.

En la práctica clínica diaria, es difícil establecer la "carga" tumoral del peritoneo, ya que la sensibilidad de las pruebas preoperatorias estándares es muy baja e inaceptable. Se estima que la sensibilidad del TAC para detectar metástasis en el peritoneo de tamaño menor a 0.5 cm es el 11%, dependiendo del lugar de las mismas, y del tamaño. Por ello, si no se emplean técnicas de imagen de estudio avanzadas (la técnica de difusión por resonancia magnética (DWI), el PET-TAC con sensibilidad del 82% y especificidad del 100% y/o la cirugía laparoscópica), muchos portadores de carcinomatosis, permanecen sin diagnosticar. Lo anterior es relevante, teniendo en cuenta que el pronóstico de los pacientes con enfermedad visceral metastásica conocida, que además presentan enfermedad peritoneal, se ensombrece de forma significativa (reducción de la supervivencia en un 30% respecto a los que no presentan enfermedad peritoneal), indicando un comportamiento biológico diferente (y peor) en presencia de carcinomatosis peritoneal no tratada.

El manejo establecido es quimioterapia sistémica paliativa, y se reserva la intervención quirúrgica solo con fines de paliación en casos de obstrucción y/o sangrado y no con fines de citorreducción de la enfermedad para mejor control y/o tratamiento con fines curativos; solo en la patología oncológica ovárica la cirugía citorreductora tiene un papel determinante y pronóstico, y forma parte del tratamiento estándar. La cirugía citorreductora (CRS) más quimioterapia intraperitoneal con hipertermia (HIPEC) fue descrita en 1985 por Sugarbaker et al, que la propusieron como una opción innovadora para pacientes seleccionados con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal. Se ha demostrado que los procedimientos con enfermedad residual tratada solo con cirugía son la causa de recurrencia en la mayoría de los pacientes, la eficacia del procedimiento

Los pacientes candidatos a este procedimiento deben ser adecuadamente elegidos, pues, es crucial para poder identificar la población subsidiaria de este tratamiento combinado. Es imprescindible estadificar el volumen tumoral, mediante el índice de carcinomatosis peritoneal de Sugarbaker (PCI): 13 regiones con grados 0-3, o el simplificado: regiones y 3 grupos. Índices de PCI > a 19, contraindican en circunstancias normales, la CR+HIPEC. Los fármacos utilizados en caso de HIPEC van en función de la estirpe histológica.

En términos generales, la supervivencia global a 5 años varía entre 20% y 90% dependiendo de la histología, del índice de carcinomatosis peritoneal y del éxito de la citorreducción quirúrgica, entre otras variables.

Datos estadísticos establecen que el Carcinoma Colorrectal presenta: mejoría de supervivencia vs QT sistémica (mediana 22.3 meses vs 12.6 meses). No obstante, la técnica no se ha popularizado en todo el mundo debido a que es un procedimiento complejo con resecciones extensas, multiviscerales, frecuentemente con más de dos anastomosis, quimioterapia en altas concentraciones, tiempos quirúrgicos muy largos, en ocasiones 10-14 h, y que la hipertermia acentúa los desequilibrios hidroelectrolíticos, lo que condiciona elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Las concentraciones intraperitoneales frente a las concentraciones plasmáticas de los diferentes agentes de quimioterapia varían de 18 a 20 veces. Se reporta una mayor concentración intraperitoneal. En algunos casos, desde 120-1,000 veces mayor para taxanos y paclitaxel respectivamente, debido a la baja absorción a través del peritoneo, a lo que se agregan los efectos citotóxicos directos y sinérgicos de la hipertermia, como desnaturalización proteica, inducción de la apoptosis e inhibición de la angiogénesis.

La Cirugía citorreductora (CRS) seguida de hipertermia intraperitoneal quimioterapia (HIPEC) es el estándar de cuidado en seleccionado pacientes con metástasis peritoneales colorrectales (PM). En la última década, se ha logrado una disminución importante en las tasas de morbilidad. Existen estudios que evidencian un total de 161 pacientes con PM colorrectal que fueron tratados con CRS y HIPEC durante el período de inclusión. Ochenta y seis pacientes (42.2%) no experimentó complicaciones (NC) después de CRS y HIPEC, 43 pacientes (26.7%) tuvieron complicaciones menores (MC), y 50 pacientes (31.1%) tuvieron complicaciones severas (SC). De los pacientes con SC, 4 experimentaron problemas relacionados con el tratamiento con mortalidad del 100% después de CRS y HIPEC.

Discusión.

Los tratamientos convencionales de soporte médico, cirugía paliativa y quimioterapia sistémica no son suficiente manejo para un grupo de pacientes con carcinomatosis, y por ello Pestieau y Sugarbaker propusieron en 1985 los procedimientos llamados peritonectomías y CRS con el fin de eliminar la enfermedad macroscópica y tratar con quimioterapia intraperitoneal la enfermedad residual microscópica. Finalmente, los efectos sinérgicos de la hipertermia más la quimioterapia, en este caso mitomicina C y cisplatino, representan la razón de este abordaje. Está demostrado el beneficio en la sobrevida de pacientes muy seleccionados con CP7. Verwaal et al en 2003 realizaron el primer estudio aleatorizado de comparación en carcinomatosis de cáncer colorrectal, y se reportó una sobrevida media de 23 meses con CRS e HIPEC frente a 12.6 meses en pacientes tratados con quimioterapia sistémica con fluorouracilo/leucovorina. Elias et al, en un estudio retrospectivo de 2009, reportaron 23.9 meses para el manejo sistémico frente a 62.7 meses con la CRS más HIPEC.

Conclusiones.

Cuando existe una adecuada selección de pacientes y un procedimiento uniforme y ordenado de CRS más HIPEC se hace factible el procedimiento y resulta de beneficio para los pacientes. El procedimiento es de baja mortalidad y alta morbilidad. Los resultados obtenidos con este tratamiento demuestran que se puede lograr una mejora en la sobrevida, mayor que la alcanzada aun con los mejores manejos con quimioterapia sistémica, según lo reportado en la literatura.

En los tumores de origen intraabdominal, la CP se considera la principal causa de muerte, con opciones de tratamientos solo paliativos a pesar de que se ha demostrado que no es siempre una condición terminal sin opción de tratamiento o cura. La innovación descrita por Sugarbaker para el tratamiento de esta entidad ha mejorado en los últimos años no solo la calidad de vida, sino la supervivencia de los pacientes. La literatura señala una morbilidad entre el 31 y el 65% y una mortalidad de 0 al 11% e incluso el 19%. Es importante mencionar que, a pesar de la complejidad del procedimiento y la alta morbilidad, el beneficio recibido es superior que con la mejor terapia sistémica en cualquiera de las enfermedades incluidas, como demostraron Franko et al, con sobrevida de 34.7 meses para la CRS más HIPEC frente a 16.8 en el grupo de quimioterapia sistémica con agentes biológicos.

El objetivo de CRS + HIPEC es la extirpación quirúrgica de todos los tumores visibles combinados con la destrucción de la enfermedad microscópica restante con quimioterapia caliente. A pesar de la eliminación radical de todo el tejido tumoral en la gran mayoría de los pacientes, las tasas de recurrencia son altas. Si bien estos pacientes están expuestos a CRS + HIPEC, es menos probable que se beneficien de esta importante intervención. Al identificar los factores de riesgo para dicha recurrencia temprana, la selección del paciente puede mejorarse aún más y los pacientes en riesgo de recurrencia temprana pueden recibir un seguimiento más intenso para detectar y posiblemente tratar la recurrencia en una etapa temprana. Las complicaciones postoperatorias que requieren intervención como el único factor de riesgo significativo para la recidiva temprana, independientemente de la extensión de la enfermedad peritoneal u otras variables relacionadas con el tumor y el paciente permiten concluir y resaltan la importancia de minimizar el riesgo de complicaciones postoperatorias y respaldan las recomendaciones para realizar estos procedimientos solamente en centros experimentados.

Bibliografía

  1. Sugarbaker PH. Update on the prevention of local recurrence and peritoneal metastases in patients with colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014;20:9286–91
  2. Esquivel J, Piso P, Verwaal V, et al. American Society of Peritoneal Surface Malignancies opinion statement on defining expectations from cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with colorectal cancer. J Surg Oncol 2014;110:777–8.
  3. López-Basave HN, Morales-Vasquez F, Ruiz Molina JM, et al. Morbidity and mortality of cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: National Cancer institute, Mexico City, Mexico. ISRN Oncol. 2014;1-6.
  4. Kuijpers AM, Aalbers AG, Nienhuijs SW, et al. Implementation of a standardized HIPEC protocol improves outcome for peritoneal malignancy. World J Surg 2015;39:453–60.
  5. Simkens GA, van Oudheusden TR, Luyer MD, et al. Serious postoperative complications affect early recurrence after cytoreductive surgery and HIPEC for colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2015;22:2656–62.

Resumen a cargo de Laura Reyes (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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