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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisiσn Bibliográfica: Ketamina - mecanismos de acción analgésica.

La Ketamina, un derivado de la fenciclidina, desarrollada en 1962 bajo el nombre de compuesto CI581, y aprobada para uso clínico en 1970. Fue utilizada inicialmente como fármaco anestésico y analgésico en los campos de batalla de la guerra de Vietnam. Debido a sus propiedades farmacológicas únicas; posteriormente también demostró ser útil en otros escenarios (veterinaria, sedación pediátrica) (1,2). Capaz de producir un estado de anestesia disociativa (con el paciente ajeno al ambiente) y aunque posee un buen perfil de seguridad, su uso decayó durante los años 80΄s por temor a las reacciones psicomiméticas que puede producir (2). Sin embargo en las últimas décadas se ha visto un resurgir del interés en la utilización de este fármaco por sus propiedades anestésicas, analgésicas, anti depresivas y neuroprotectoras.

Respecto a sus propiedades fisicoquímicas, la Ketamina es un aril-ciclo-alquiamina con un pKa de 7,5 que se comercializa como una solución acuosa de HCl (pH 3,5 – 5,5). Cuenta con una estructura quiral con dos isómeros ópticos, causada por un átomo de carbono asimétrico en la posición C2; la R(-) Ketamina y el enantiómero activo S(+) Ketamina (4 veces mas potente que la forma R- y 2 veces mas potente que la presentación racémica, esta última siendo la más comercializada en el mundo), la cual se encuentra disponible en una presentación depurada en algunos países de Europa (3).

Aspectos farmacocinéticos:

La Ketamina ha sido administrada por múltiples vías como; intravenosa, intramuscular, oral, rectal, intranasal y sublingual, aunque su biodisponibilidad por vía oral es baja (entre 16-29%) similar a la vía rectal (25%) con mejor biodisponibilidad intranasal (50%) y muscular (50-93%). Altamente liposoluble (unas 5 veces más que el Tiopental) sigue un modelo de distribución tricompartimental. Cuenta con un amplio Vd: 70 L y Vdss: ˜ 200 L o 2,3 L/Kg. Su unión a proteínas es baja de entre un 10-50%. Tiene una vida ½ a: 2-4 min y vida ½ ?: 2-4 hrs. Su metabolismo se da principalmente en el hígado (aunque se han descrito otros sitios como intestino, pulmón y riñones) por oxidación (N- demetilación), mediante enzimas pertenecientes a la familia del citocromo P-450 (CYP-3A4, CYP-2B6 y CYP-2C9). Sus principales metabolitos son; norketamina (80%, metabolito activo con un 20 – 30% de efecto analgésico de Ketamina, detectable en 2-3 min.), 4 hidroxi- Ketamina y 6 hidroxi-ketamina, eliminados en bilis y orina luego de ser glucoro-conjugados. El aclaramiento de Ketamina es de 1-1.6 L/min o 12 -20 Ml/min/Kg (igual al flujo sanguíneo hepático) (2,3,4).

Ketamina en el tratamiento del dolor, mecanismos:

La neurofarmacología de la Ketamina resulta, cuando menos, compleja. Sus principales efectos específicos (analgesia, amnesia, alteración psico-sensorial y neuroprotección) se producen principalmente por antagonismo del receptor glutamatérgico de N-metil-D-aspartato (NMDA). Sin embargo se han descrito otros mecanismos independientes de glutamato que explican sus efectos terapéuticos (3).

Los receptores ionotrópicos transmembrana tipo NMDA (junto a los AMPA) son los principales mediadores de la transmisión sináptica mediada por glutamato + glicina en el SNC. Conformados por 4 subunidades (heterotetrámeros) GluN1, GluN2A-D y GluN3A-B con múltiples variantes conformacionales. Su activación permite la entrada de Na+/Ca2 con un efecto excitatorio post sináptico (1,2,5).

Las propiedades analgésicas de la Ketamina fueron descritas inicialmente por Weisman durante 1971 en población pediátrica sometida a cirugía oftalmológica. Con estudios posteriores que demuestran su eficacia analgésica, similar a la de los opioides pero sin inducir depresión respiratoria, en múltiples escenarios clínicos como; fracturas, quemaduras, amputaciones, para tratamiento de dolor agudo y crónico post operatorio, entre otros. La concentración plasmática a la cual produce analgesia esta en el rango de 70 – 160 ng/ml. Las dosis antinociceptivas y analgésicas descritas dependen de la vía de administración; endovenosa 0,15–0,25 mg/kg, intramuscular 0,5–1 mg/kg, oral 0,5 mg/kg BID (uso con morfina) o 2 mg/kg DU, intranasal 10 – 50 mg BID (útil en el escenario pre hospitalario), subcutánea 0,05-0,15 mg/kg perfusión por 7 días y rectal 10 mg/kg. Hay evidencia que muestra una mayor potencia analgésica de la S(+) Ketamina versus la forma racémica del fármaco (4).

Existen múltiples mecanismos involucrados en la patogénesis del dolor crónico (perdida de la función en vías descendentes inhibitorias del dolor, activación de células inmunes en medula espinal, liberación de citoquinas pro-inflamatorias, plasticidad neuronal y expresión aumentada de receptores NMDA), varios de los cuales son susceptibles al efecto farmacológico de la Ketamina (1). Describiéndose los siguientes:

Atenuación de plasticidad neuronal, efecto mediado por el bloqueo de la activación de receptores NMDA, debido a que estos últimos juegan un papel principal en dichos procesos en el sistema nervioso, relacionados a sensibilización central (desbalance entre las características de la experiencia de dolor, como duración, intensidad y frecuencia frente al estimulo percibido) y sensibilización periférica (cambio en umbrales de disparo de receptores periféricos, relacionado a hiperalgesia y alodinia). La Ketamina aumenta además la expresión genética del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), un modulador de la actividad sináptica espinal y supraespinal (1,4,5).

En estudios realizados con Ketamina en modelos animales y algunas cohortes en humanos, hay evidencia que sugiere un papel de esta como modulador de la respuesta cruzada a opioides (atenuación de la respuesta en el receptor opioide mediada por NMDA), disminuyendo la tolerancia derivada del uso crónico de estos medicamentos (1,2,4). Sin embargo una reciente revisión Cochrane (incluyendo 3 estudios, 215 pacientes) sobre el uso adyuvante de Ketamina y opioides para tratamiento de dolor crónico oncológico, no se obtuvo evidencia concluyente sobre el beneficio de su uso en este escenario especifico (6).

La ketamina parece mostrar efecto analgésico mediado por otro tipo de receptores, aunque con una menor constante de afinidad respecto al NMDAr. Otros mecanismos analgésicos no glutamatérgicos incluyen: antagonismo del receptor de sustancia P en medula espinal (6,6–37% concentración dependiente), así como su liberación pre sináptica. Existe evidencia obtenida de estudios en roedores que muestran una posible potenciación del efecto del neurotransmisor dopamina en receptores D2 con un posible efecto analgésico, sin embargo se requieren más estudios al respecto. La expresión de receptores muscarínicos de acetilcolina se ha asociado a la fisiología del dolor. En estudios preclínicos con ketamina, aunque con una menor afinidad (1/10-1/20), se observó que aquella puede inhibir la función de dichos receptores y su interacción con receptores NMDA en áreas del hipocampo relacionadas a sensibilización central. Finalmente, también se ha observado que la ketamina puede inhibir la señalización nociceptiva mediada por receptores 5HT de serotonina, ubicados en la porción rostral-ventromedial del tallo cerebral. El papel analgésico del metabolito activo norketamina (con un metabolismo y eliminación más lenta que la ketamina) requiere aun mayor evaluación (1,2,4).

Aún a dosis sub anestésicas de ketamina (alrededor de 0,5 mg/kg) múltiples ensayos clínicos han descrito la aparición de efectos psicoactivos (disociación, efectos psicomiméticos positivos y negativos) y exacerbación de síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia previa, la S+ ketamina es la forma mas relacionada a estos efectos. Se han reportado otros efectos indeseables a dosis analgésicas como deterioro cognitivo, de memoria, potencial uso recreativo y abuso, náuseas y vómito. Poco frecuentes y generalmente bien tolerados a estas dosis también puede presentarse; taquicardia e hipertensión, aumento de la PIC y nistagmus (4).

En conclusión, con respecto a la ketamina y su uso analgésico existen múltiples mecanismos descritos, que involucran diferentes niveles de las vías fisiológicas del dolor, lo que le confiere probablemente un amplio espectro de acción terapéutica (pero que también aumentan su perfil de efectos indeseables). Sin embargo, se requieren estudios que profundicen en el entendimiento de dichos mecanismos y lleven este conocimiento a escenarios de práctica clínica, buscando mejorar su eficacia y seguridad en su uso.

Bibliografía

  1. G J Iacobucci, O Visnjevac, L Pourafkari, N D Nader. Ketamine: An Update on Cellular and Subcellular Mechanisms with Implications for Clinical Practice. Pain Physician: February 2017: 20:E285-E301.
  2. M A Peltoniemi, N M Hagelberg, K T Olkkola, T I Saari. Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anesthesia and Pain Therapy. Clin Pharmacokinet. 2016 Sep;55(9):1059-77.
  3. G Mion, T Villevieille. Ketamine Pharmacology: An Update (Pharmacodynamics and Molecular Aspects, Recent Findings). CNS Neuroscience & Therapeutics (2013) 1–11.
  4. P Zanos, R Moaddel, P J Morris, L M. Riggs, J N. Highl, P Georgiou, et al. Ketamine and Ketamine metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacol Rev 70:621–660, July 2018.
  5. D E Potter, M Choudhury. Ketamine: repurposing and redefining a multifaceted drug. Drug Discovery Today Volume 19, Number 12 December 2014.
  6. Bell, Eccleston, Kalso. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6.

Resumen a cargo de Julián Andrés Arroyave Gordillo (Anestesiología, Hospital General Manuel Gea González).


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