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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Microglia, Fibromialgia y Naltrexona.

Las células de la microglia pertenecen al sistema inmune innato, son los macrófagos del sistema nervioso central (ubicadas en el cerebro, médula espinal, retina y bulbo olfatorio); son fagocitos importantes y esenciales para el desarrollo del SNC, ya que eliminan las neuronas apoptóticas, producen factores de crecimiento y contribuyen a la función y organización estructural del tejido nervioso; específicamente, se encuentra involucrada en la sinaptogénesis (poda de la sinapsis, la maduración sináptica y la posterior comunicación sináptica), en el mantenimiento de la homeostasis y estructura, contribuye a la respuesta inmune ante un agente infeccioso; tiene participación en la neurogénesis, en la neuroinflamación (con daño sustancial en la barrera hematoencefálica), en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, en procesos de trauma cerebral, en enfermedad vascular cerebral, entre otras[1].

La microglia construye una red tridimensional en el SNC teniendo comunicación por medio de hemicanales y uniones gap; los mecanismos principales para llevar a cabo sus funciones son la fagocitosis y la comunicación de célula a célula a través de contactos intercelulares directos o a través de mediadores solubles[1].

La plasticidad de la microglia es dinámica y los estados de activación se han clasificado en dos subtipos funcionales: M1 (clásico / proinflamatorio) y M2 (polarización alternativa / neuroprotector). La microglía en su estado activo es neurotóxica, liberando especies de oxígeno reactivo (ROS), glutamato, ligando Fas, factor de necrosis tumoral a (TNFa), IL1, IL-6; expresa varios patrones de reconocimiento de receptores para detectar patrones moleculares endógenos y exógenos (receptores TLR y receptores TREM2); generando las señales de activación inflamatoria, lo que da como resultado la activación de factores de transcripción para genes inflamatorios. Es así, que conduce a la neuroinflamación crónica y contribuye sustancialmente al envejecimiento del SNC y a diversas patologías como la epilepsia, el dolor neuropático crónico, la fibromialgia, las enfermedades mentales, las enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple[1,2].

En el dolor crónico, los cambios plásticos en las neuronas del hasta dorsal de la médula espinal contribuyen a un fenómeno de hipersensibilidad al dolor que se mantiene con el tiempo, es conocido como sensibilización central. El factor neurotrófico derivado de neurotrofina cerebral (BDNF) es un neuromodulador crucial involucrado en la hipersensibilidad nociceptiva en el SNC, genera un cambio de excitabilidad neural duradera en la médula espinal a través de la señalización del receptor de tirosina quinasa B[1,2]. Existen diversas rutas por la cuales se libera BDNF, que involucran una interacción con los receptores purinérgicos P2X en distintas vías de señalización celular; los receptores P2X están ampliamente distribuidos a través del sistema nervioso central y periférico así como también en los endotelios y epitelios, en la musculatura vascular, en leucocitos y plaquetas, mastocitos y macrófagos. Dentro del sistema nervioso, los receptores P2X se encuentran tanto en neuronas pre y post-sinápticas como en la microglia. Los receptores sinápticos P2X responden al ATP liberado en las terminales nerviosas, facilitando la entrada de Ca2+, corriente que continúa con la cascada de señalización para la síntesis de BDNF; de esta manera, contribuye a perpetuar el dolor crónico[2,3].

En la fibromialgia, uno de los síntomas es la presencia de dolor crónico en diferentes partes del cuerpo en distintos momentos, lo que se ha considerado como un dolor central generalizado. Los estudios de imágenes de resonancia magnética funcional de la respuesta cerebral a estímulos muestran patrones de activación cerebral en áreas de procesamiento del dolor en pacientes con fibromialgia cuando se les administra una presión moderada o estímulo térmico. Los neurotransmisores y las vías de sensibilidad involucradas en este dolor central generalizado también pueden provocar fatiga, problemas de memoria, trastornos del sueño y del humor, por lo que las cuestiones psicológicas, conductuales y sociales contribuyen a la patogénesis de la fibromialgia y es necesario su abordaje para el tratamiento[4,5].

De acuerdo a las guías de tratamiento canadienses y europeas, el máximo nivel de evidencia (1A) sugiere el manejo con medidas no farmacológicas, ejercicio (tai chi, yoga); hipnoterapia, terapia cognitivo conductual y tratamiento farmacológico con antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina, gabapentinoides y gama-hidroxibutirato (no aprobada por la FDA) [5,6]. La creciente evidencia sugiere que los opioides son menos efectivos para tratar el dolor crónico de lo que se pensaba anteriormente y que su perfil de riesgo-beneficio es peor que el de otras clases de analgésicos. Sin embargo, hay evidencia de mejoría con dosis bajas de naltrexona (4.5mg/día) bajo la hipótesis de que al antagonizar la actividad de la microglia (a través de la acción en Toll-like receptor 4), la naltrexona puede suprimir la liberación de factores proinflamatorios y de ese modo reducir el dolor y otros síntomas de la fibromialgia. Éste estudio es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado por Younger, et.al., en el 2013; que incluyó a 31 mujeres con fibromialgia; el resultado fue la disminución del dolor (28.8% de reducción versus 18.0% reducción; P = 0.016), el estado de ánimo (P = 0.045) y la satisfacción de vida (P = 0.039) [7].

La interrelación entre la microglia y la fibromialgia permite conocer propuestas de tratamiento emergentes para ésta enfermedad guardando las dimensiones correspondientes.

Bibliografía

  1. Skaper, S., Facci, L., Zusso, M., Giusti P. An Inflammation-Centric View of Neurological Disease: Beyond the Neuron. Front Cell Neurosci. 2018; 12 (72).
  2. Littlejohn, E., Guymer, E. Neurogenic inflammation in fibromyalgia: Review. Semin Immunopathol, 2018; 40 (3):291-300.
  3. Lazarowski, E., Schwarzbaum, P. Señales purinérgicas. Medicina (B. Aires), 2009; 69 (2).
  4. Clauw, D. Fibromyalgia A Clinical Review. JAMA. 2014;311(15):1547-1555.
  5. Phillips, K., Clauw, D. Central Pain Mechanisms in the Rheumatic Diseases, ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2013; 65: 2, pp 291–302.
  6. Macfarlane, G., Kronisch, C., Dean, L., Atzeni, F.,Häuser, W., Flu, E., et. al. EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis. 2017; 76(2):318-328.
  7. Younger, J., Noor, N., McCue, R., Mackey, S. Low-Dose Naltrexone for the Treatment of Fibromyalgia. Findings of a Small, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Counterbalanced, Crossover Trial Assessing Daily Pain Levels. ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2013; 65(2):529-538.

Resumen a cargo de María Teresa Alcántara Garcés (Psiquiatría, INCMNSZ).


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