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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Hipercalcemia Maligna en Cuidados Paliativos.

La hipercalcemia se define como el incremento del ion calcio sérico por encima del límite normal definido por cada laboratorio. La hipercalcemia se puede dividir en leve (calcio sérico >10 y < 12 mg/dL), moderada (12 – 14 mg/dL) y severa (>14 mg/dL). La hipercalcemia relacionada a malignidad o hipercalcemia maligna es el aumento de calcio sérico por encima de valores normales que se presenta como consecuencia de un cáncer.

La hipercalcemia maligna es relativamente común, tiene una prevalencia de 20 a 30% a nivel global, aunque puede variar en determinadas áreas. Es más frecuente en cánceres hematológicos y tumores sólidos de mama, pulmón, mieloma múltiple y renal (Sohi & Sheppard, 2017).

En términos generales, la fisiopatología se resume en una resorción ósea aumentada, reabsorción tubular renal y mayor absorción intestinal. Existe resorción ósea debido a la secreción tumoral de proteína/péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTH-rp), osteólisis secundaria a metástasis óseas o producción de calcitriol por parte del tumor.

De todas ellas, más del 80% se debe a la producción y secreción de PTH-rp. En condiciones normales la PTH-rp es secretada por algunas células, como las células mamarias y tiene propiedades fisiológicas como el desarrollo de algunos tejidos, facilita el paso transplacentario de calcio y promueve la transferencia del calcio a la leche materna. Actúa en los mismos receptores que la paratohormona (PTH) y aunque tiene estructura química parecida a ésta, carece de actividad importante en la producción de 1, 25-dihidrocolecalciferol. La PTH-rp potencia la síntesis osteoblástica de RANKL, que, a su vez activa osteoclastos y resorción ósea con liberación de calcio al torrente sanguíneo (Mirrakhimov, 2015).

Las metástasis osteolíticas contribuyen con <20% de la hipercalcemia maligna. Esto es más común en el cáncer de mama y el mieloma múltiple (cráneo en “sal y pimienta”).

Un tercer mecanismo es la actividad ectópica de la 1-alfa-hidroxilasa (que cataliza la producción de calcitriol, metabolito activo de la vitamina D) y la formación de 1, 25-dihidroxicolecalciferol, se ve más frecuentemente en linfomas.

Por último, la producción ectópica de PTH como un síndrome paraneoplásico por cáncer de pulmón de células pequeñas o muy raramente por un carcinoma paratiroideo es un mecanismo importante a la hora de hacer el diagnóstico etiológico.

El cuadro clínico de la hipercalcemia es bastante inespecífico y se manifiesta con fatiga, náusea y vómito, constipación, confusión, somnolencia, delirium y otros cuadros neuropsiquiátricos como los síntomas más constantes. Además de los ya mencionados, se presentan manifestaciones renales como diabetes insípida con poliuria, vasoconstricción renal, acidosis tubular renal, nefrolitiasis y falla renal crónica. Otros efectos gastrointestinales que se aprecian con niveles muy altos de calcio sérico son pancreatitis y enfermedad ulcerosa péptica. A nivel cardiovascular hay acortamiento del intervalo QT en el electrocardiograma, puede elevar el segmento ST (simulando un infarto del miocardio), arritmias ventriculares e hipertensión arterial. En ocasiones el cuadro es indistinguible de los síntomas que el propio cáncer o su tratamiento producirían.

Para realizar el diagnóstico es preciso tener en cuenta lo siguiente: el calcio sérico es la suma del calcio unido a proteínas (que no es fisiológicamente activo) y el calcio ionizado. Esto tiene relevancia ya que, en aquellas condiciones en las que hay alteración de proteínas séricas (como en los pacientes malnutridos, el síndrome nefrótico o la enteropatía pierde-proteínas) o deshidratación grave la determinación de calcio total es anormal, pero no hay cambios en los niveles de calcio ionizado. Es aconsejable utilizar la fórmula de calcio corregido con albúmina para evitar diagnosticar (y tratar) una hipercalcemia falsa.

Una vez determinada la hipercalcemia por laboratorio, es necesario determinar el diagnóstico etiológico, por lo que se realizarán pruebas pertinentes y específicas orientadas por los datos clínicos obtenidos hasta ese momento.

La presencia de hipercalcemia en un paciente con cáncer representa un mal pronóstico. Se reporta una mortalidad de 80% a 1 año y 50% a 30 días. Por esta razón, se recomienda que cuando la hipercalcemia se presenta debe procurarse una discusión sobre las necesidades del paciente y sus decisiones al final de la vida.

El reconocimiento de la hipercalcemia en pacientes oncológicos es un gran reto, incluso, una vez diagnosticado es complicado decidir si debe tratarse o no. No existe consenso sobre si debe retirarse el tratamiento o instaurarse y cuál es el mejor momento para hacerlo.

Las opciones terapéuticas con las que se cuenta son la rehidratación intravenosa, el uso de calcitonina (antagonista de los efectos de la PTH), bisfosfonatos, denosumab, nitrato de galio, prednisona y hemodiálisis.

Bajo ninguna circunstancia la rehidratación intravenosa como monoterapia es suficiente para corregir la hipercalcemia (especialmente la severa). La evidencia recomienda el uso intramuscular o subcutáneo de calcitonina. El efecto de esta terapia inicial se observa aproximadamente en 4 horas y el impacto en el nivel sérico es una caída máxima de 2 mg/dL.

El uso de bisfosfonatos, tiene evidencia importante para tratar esta patología. Los de segunda generación como alendronato, risendronato, y ácido zoledrónico tienen mayor potencia que los de primera generación (etidronato y clodronato). Estos medicamentos deterioran la resorción ósea mediada por osteoclastos, inducen apoptosis osteoclástica y disminuyen la apoptosis osteoblástica. El ácido zoledrónico es el bisfosfonato más potente. La dosis típica es de 4 mg intravenosos para 15 – 30 minutos. Los efectos adversos de este grupo farmacológico son síntomas pseudogripales, oculares, lesión renal aguda, inflamación esofágica (por vía oral) y el más raro y grave de todos, osteonecrosis de la mandíbula.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra RANKL, disminuye la actividad osteoclástica y la resorción ósea. Ha sido útil para tratar la hipercalcemia refractaria a bisfosfonatos. Los efectos adversos más frecuentes son dolor óseo, náusea, diarrea, disnea y raramente osteonecrosis de la mandíbula.

La prednisona es útil en los pacientes con linfoma y algunos cánceres germinales de ovario productores de 1, 25-dihroxicolecalciferol con el fin de reducir la absorción intestinal de calcio.

Aunque el 90% de los casos resuelven al tratamiento inicial con rehidratación y uso de bisfosfonatos, en algunas ocasiones recurre dentro de 1 a 4 semanas y se hace más complicado su control (Mori, Shimada, Maeda, Morita, & Tsuneto, 2016). Lo anterior ha sido estudiado por otros autores que tratan de responder la pregunta ¿cómo se maneja la hipercalcemia recurrente?, llegando a conclusiones muy diversas.

Shimada et al. publicaron en 2016 un estudio en Japón que buscaba aclarar las actitudes de los médicos hacia el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con enfermedad terminal, sus resultados fueron que estas actitudes son variadas y se asocian a las creencias de los mismos médicos sobre la efectividad del tratamiento y de su percepción sobre el buen modo de morir de sus pacientes. Como resultado secundario se documentó que las diferencias entre las actitudes de las especialidades médicas se relacionan con las experiencias clínicas que se presentan en cada una. Los paliativistas atienden a más pacientes con hipercalcemia que otras especialidades probablemente porque los pacientes se encuentran en peores condiciones generales mientras que los oncólogos y cirujanos suelen presenciar mejores respuestas en el tratamiento de la hipercalcemia maligna ya que los pacientes se encuentran en estadios tempranos de la enfermedad.

Se han realizado estudios para conocer las diferencias entre especialidades médicas en las actitudes, creencias y razones para retirar o no instaurar el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con cáncer avanzado (Mori et al., 2016). Algunos de los resultados fueron: que los médicos especialistas en cuidados paliativos eran más propensos a retirar o no instaurar el tratamiento para hipercalcemia antes de la muerte del paciente, la creencia de que la eficacia del tratamiento disminuye gradualmente, que la muerte con hipercalcemia es menos angustiante que tratarla y que la preferencia de los familiares era un factor a considerar por muchos de los que toman decisiones médicas.

En el área de cuidados paliativos se ha documentado que los médicos toman decisiones en consideración del confort de los pacientes, la preferencia de las familias y la respuesta a tratamiento previo, la actitud de los médicos puede ser influenciada por su experiencia clínica y su entrenamiento profesional.

La hipercalcemia refractaria es un síntoma de difícil control y su tratamiento no necesariamente reduce la angustia del paciente, de hecho, el coma causado por la hipercalcemia puede contribuir a aliviar esta angustia, aunque existe controversia bioética en esta circunstancia.

La supervivencia global de un paciente con hipercalcemia maligna tratada con bisfosfonatos es de 40 días, existe cierta tendencia a que el cáncer de mama tenga una sobrevida mayor en este mismo contexto (Ramos et al., 2017). Se cuenta con una puntuación pronóstica validada en la que las metástasis hepáticas, carcinoma células escamosas, hipoalbuminemia y niveles séricos totales de calcio >11.3 mg/dL se relacionan con un peor pronóstico y los pacientes con al menos un factor pronóstico tienen una mediana de sobrevida global de 49 días.

En conclusión, la hipercalcemia maligna es una entidad relativamente frecuente en pacientes con enfermedad terminal, especialmente en cánceres sólidos y hematológicos, tiene una fisiopatología y etiología identificadas y un cuadro clínico poco específico que representa un reto diagnóstico para el médico tratante y crea controversias en el ámbito de los cuidados paliativos sobre la actitud que se debe tomar frente a ella, se requiere investigación acerca de los beneficios y desventajas de las actitudes que se toman en torno al tratamiento para poder generar evidencias que motiven guías de recomendaciones encaminadas a dilucidar la mejor actuación médica en beneficio de sus pacientes.

Bibliografía

  1. Mirrakhimov, A. E. (2015). Hypercalcemia of malignancy: An update on pathogenesis and management. North American Journal of Medical Sciences, 7(11), 483–493. https://doi.org/10.4103/1947-2714.170600
  2. Mori, I., Shimada, A., Maeda, I., Morita, T., & Tsuneto, S. (2016). Interspecialty Differences in Physicians’ Attitudes, Beliefs, and Reasons for Withdrawing or Withholding Hypercalcemia Treatment in Terminally Ill Patients. Journal of Palliative Medicine, 19(9), jpm.2015.0460. https://doi.org/10.1089/jpm.2015.0460
  3. Ramos, R. E. de O., Perez Mak, M., Alves, M. F. S., Piotto, G. H. M., Takahashi, T. K., Gomes da Fonseca, L., … de Castro, G. (2017). Malignancy-Related Hypercalcemia in Advanced Solid Tumors: Survival Outcomes. Journal of Global Oncology, 3(6), 728–733. https://doi.org/10.1200/JGO.2016.006890
  4. Shimada, A., Mori, I., Maeda, I., Watanabe, H., Kikuchi, N., Ding, H., & Morita, T. (2015). Physicians’ attitude toward recurrent hypercalcemia in terminally ill cancer patients. Supportive Care in Cancer, 23(1), 177–183. https://doi.org/10.1007/s00520-014-2355-4
  5. Sohi, R., & Sheppard, G. (2017). Hypercalcemia of Malignancy: An Emergency Medicine Simulation. Cureus, 9(11). https://doi.org/10.7759/cureus.1847

Resumen a cargo de Elí Emmanuel Santana Aguilar (MPSS, INCMNSZ).


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