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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Antagonistas NMDA en el manejo del dolor neuropático.

El dolor neuropático es causado ya sea por una lesión o por un mal funcionamiento en el sistema somatosensorial, esto lo hace difícil de tratar. Actualmente no se tiene del todo claro la fisiopatología del dolor neuropático, pero con el pasar de los años hemos cambiado el uso de opioides como medicamentos de primera línea para su tratamiento y nos hemos enfocado en los antidepresivos, gabapentinoides y antivonculsivantes como medicamentos de primera línea para su tratamiento.

El uso de bloqueadores de los receptores de NMDA se ha estado investigando con resultados favorables a su uso, luego de una lesión nerviosa se observa aumento de neurotransmisores como glutamato y estimulación de los receptores AMPA en la medula espinal. Los receptores NMDA estimulan la producción de otros neurotransmisores como lo es la Sustancia P en el cuerno posterior de la medula espinal. También se cree que existe una potenciación a largo plazo producida por los receptores NMDA al estimular de manera presináptica la liberación de glutamato.

En su estado normal los receptores de NDMA se encuentran bloqueados por el magnesio, y estos son activados por periodos breves de tiempo. Cuando existe alguna patología anormal el magnesio es retirado del receptor aumentando así su actividad. Los receptores de NMDA juegan un papel importante en el mecanismo de sensibilización central y expansión de los campos receptivos en la medula espinal. (1)

La ketamina se une de forma no competitiva a los receptores NMDA en su sitio fenilciclidina modificando alostericamente al receptor. En diversos estudios se ha determinado que las concentraciones de ketamina varían en relación con el nivel de analgesia en dolor isquémico, se le puede atribuir a la ketamina un efecto al disminuir las conexiones cerebrales responsables de la sensación del dolor y el procesamiento afectivo del mismo. La vía de administración de la ketamina varia enormemente y esta depende del metabolismo hepático con la disminución de la biodisponibilidad de ketamina. Por la vía intramuscular tenemos un 93% de biodisponibilidad, comparada con la vía intranasal que presenta un 50%, sublingual 29%, intratecal 25% y la vía oral que es la que presenta una mejor biosiponibilidad con un 10-20%. (1) Esto tiene importancia ya que luego que la ketamina es metabolizada por el hígado esta se transforma en un metabolito activo que es la nor-ketamina, que también posee efectos analgésicos. Algo importante a resaltar es que la ketamina puede inducir anormalidades en las pruebas de función hepática, esto fue encontrado en un reporte de caso donde las pruebas se vieron alteradas en 3 pacientes. Al utilizar infusiones de ketamina se debe tener encuentra ciertos efectos adversos como lo son mareos y alteraciones visuales, que pueden disminuir su uso clínico. Las benzodiazepinas pueden ser utilizadas para disminuir estos efectos adversos. (1,2)

Otro antagonista de los receptores de los NMDA es el sulfato de magnesio, como ya fue mencionando anteriormente este bloquea de forma fisiológica los receptores de NMDA de calcio, esto disminuye la entrada de este electrolito. El sulfato de magnesio ha sido útil en el tratamiento de diversos padecimientos con dolor neuropático como lo es neuralgia del trigémino, dolor por miembro fantasma. En cuanto al uso de ketamina y sulfato de magnesio en neuralgia del trigémino se pudo observar en un estudio que tanto la ketamina como el sulfato de magnesio mostraron un efecto analgésico significativo. Aunque la respuesta a uno y otro medicamento fue superior para la ketamina, el sulfato de magnesio mostro resultados favorables. Otro aspecto importante que resaltar es el hecho que deficiencias en magnesio pueden producir hipergalgesia, y esta puede ser revertida con el uso de antagonistas de los receptores NMDA. (2)

La metadona es un agonista opioide sintético que aparte posee la capacidad de bloquear de forma potente los receptores NMDA. Metadona muestra ciertas características que lo hacen diferente a otros analgésicos, como que posee una fase de distribución rápida seguida por una fase de eliminación lenta de hasta 60 horas. La metadona ha mostrado que mejora tanto la alodinia mecánica como a estímulos fríos en modelos experimentales tanto para dolor neuropático central y periférico. Se ha reportado que tiene mejores resultados para el manejo de dolor neuropático comparado con la ketamina oral. (3) Se cree que la metadona es capaz de modular la transmisión del dolor en la medula espinal mediada por glutamato por medio de los receptores AMPA y NMDA. La metadona no actúa únicamente a nivel de los receptores opioides responsables en las vías del dolor si no también actúan como ya mencionado antes en los receptores de NMDA responsables de un aumento en la plasticidad sináptica en las sinapsis glutaminérgicas o en el sistema nervioso central durante el dolor neuropático. En este estudio se puedo determinar que la metadona es más efectiva en reducir el dolor neuropático comparado con fentanyl en las semanas 1, 3 y 5 (cambios en dolor 2.9, 3.1 y 3.1 fentanyl 1.4, 1.7, 2.0) (3)

Memantina es un derivado de la amantadina, este bloquea los receptores NMDA de forma no competitiva. En comparación con los otros medicamentos mencionados anteriormente esa inhibe de forma parcial los receptores y su eficacia aumenta al existir altos grados de actividad en este receptor ya que el receptor posee un tiempo de activación mayor. (1)

Dextrometorfano es un inhibidor no competitivo de los receptores NMDA que los bloquea de manera dosis dependiente. Se cree que es capaz de actuar a nivel de la excitotoxicidad de glutamato, ya que este actúa suprimiendo la sobre actividad de este neurotransmisor en el sistema nervioso central. Tanto este medicamento como su metabolito activo el dextrorphan antagonizan los receptores NMDA en el sistema nervioso central. Se ha observado que el dextrometorfan es capaz de disminuir la alodinia mecánica en ratas, esto provee indicios que el dextrometorfan es útil para dolor neuropático, incluso actualmente se esta llevando un estudio de neuropatía inducida por quimioterapia. También se ha atenuado el dolor por neuropatía diabética, sin embargo en los estudios realizados eran necesarias altas dosis, lo que conllevaba a mayor frecuencia de efectos adversos. (1,4)

Carbamezepina ha evidenciado de forma experimental que es capaz de bloquear los receptores NMDA en neuronas espinales, previene las convulsiones en ratones iniciadas por NMDA, inhibe el flujo de calcio inducida por NMDA, así como su función protectora en la neurotoxicidad mediada por NMDA. Así como también se sugiere que el tratamiento crónico con carbamezepina es útil para disminuir proteinkinasa dependiente de AMP cerebral, esta por su parte fosforila los receptores de NMDA. En 9 estudios la carbamazepina ha resultado clínicamente efectiva para síndromes neuropáticos, sin embargo, es importante resaltar que 5 de estos estudios investigaban neuralgia del trigémino, que durante décadas ha sido efectivo. (1)

En ciertos estudios la fenitoina se ha encontrado la capacidad de este medicamento de reducir la frecuencia de las corrientes excitatorias postsinápticas pero no así la amplitud de la misma, es por ello que se ha propuesto la idea de que puede tener algún efecto en la disminución en la liberación de glutamato. Se ha documentado que la entrada de calcio por los receptores NMDA facilita la salida de glutamato, es por ello que se sugiere que la fenitoína también actúa inhibiendo estos canales. Sin embargo, estas teorías son controvertidas y el mecanismo por el cual la fenitoína disminuye la liberación de glutamato aun es incierta.

El acido valproico ha mostrado en ciertos estudios que es capaz de bloquear respuestas excitatorias inducidas por NMDA, especialmente las convulsiones y algunos otros componentes de la actividad glutaminérgica. Al igual que carbamazepina y fenitoína existen numerosos efectos adversos con el uso de estos medicamentos. Dentro de estos tenemos afecciones dermatológicas como psoriasis, estomatitis, alopecia, adelgazamiento del cabello y rash entre otros. También tenemos afecciones metabólicas como aumento de peso y una potencial hepatotoxicidad, así como afecciones hematológicas e inmunológicas. (1)

La ketamina es el fármaco con mayor evidencia para dolor neuropático en diversos estudios, esta no se encuentra en la actualidad aprobada por la FDA para este uso. La ketamina es un fármaco que puede producir dependencia, con un estímulo semejante al producido por el etanol. Este mecanismo de dependencia podría ser explicado por las vías dopaminérgicas, en donde se ha demostrado que dosis pequeñas de ketamina estimulan la liberación de este neurotransmisor en la corteza prefrontal. Esto lo hace un fármaco propenso a las adicciones, esto se pudo documentar ya que en China es la segunda droga con más abuso, y la droga recreacional más importante en Taiwán. Del año 1999-2003 aumento su uso del 25% al 40% en los clubes de drogas en el Reino Unido. (5) El dolor neuropático es cada vez más común y se reconoce su naturaleza multifactorial. Se ha recomendado como tratamiento de primera línea para dolor neuropático a los antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptura de serotonina y adrenalina, pregabalina y gabapentina. Lidocaína transdérmica ya no es considerada de primera línea en este estudio, debido a que este mostro bajo nivel de evidencia, sin embargo esta muestra un alto perfil de seguridad con un alto nivel de preferencia y una alternativa segura. Tramadol y parches de capsaicina los podemos utilizar como medicamentos de segunda línea para el tratamiento de dolor neuropático. Opioides fuertes continúan en la tercera línea de tratamiento para dolor neuropático, esto es debido al continuo riesgo de abuso, así como el riesgo de un mal uso del mismo. El uso de cannabinoides es poco recomendado debido a poca evidencia encontrada, potencial mal uso de estas sustancias, así como su potencial daño a la salud mental de individuos susceptibles. (1,6)

Bibliografía

  1. Aiyer, R., Mehta, N., Gungor, S., & Gulati, A. (2018). A systematic review of NMDA receptor antagonists for treatment of neuropathic pain in clinical practice. The Clinical journal of pain, 34(5), 450-467.
  2. Kim, Y. H., Lee, P. B., & Oh, T. K. (2015). Is magnesium sulfate effective for pain in chronic postherpetic neuralgia patients comparing with ketamine infusion therapy?. Journal of clinical anesthesia, 27(4), 296-300.
  3. Haumann, J., Geurts, J. W., van Kuijk, S. M. J., Kremer, B., Joosten, E. A., & van den Beuken-van Everdingen, M. H. J. (2016). Methadone is superior to fentanyl in treating neuropathic pain in patients with head-and-neck cancer. European Journal of Cancer, 65, 121-129.
  4. Nguyen, L., Thomas, K. L., Lucke-Wold, B. P., Cavendish, J. Z., Crowe, M. S., & Matsumoto, R. R. (2016). Dextromethorphan: An update on its utility for neurological and neuropsychiatric disorders. Pharmacology & therapeutics, 159, 1-22.
  5. Xu, K., & Lipsky, R. H. (2015). Repeated ketamine administration alters N-methyl-D-aspartic acid receptor subunit gene expression: implication of genetic vulnerability for ketamine abuse and ketamine psychosis in humans. Experimental Biology and Medicine, 240(2), 145-155.
  6. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: systematic review, meta-analysis and updated NeuPSIG recommendations. The Lancet Neurology. 2015;14(2):162-173.

Resumen a cargo de Edgar R. Berganza M. (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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