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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Uso de cannabinoides en pacientes oncológicos.

El uso de cannabinoides data de más de cuatro mil años en la historia de la humanidad, ya sea con fines terapéuticos, recreacionales o como parte de la alimentación y ceremonias religiosas en algunas culturas alrededor del mundo[1]. A partir del siglo XX, la caracterización química de los principales elementos activos de la planta de Cannabis y la identificación de los receptores de cannabinoides en humanos han servido como campo de estudio para su uso con fines medicinales[2]. Sin embargo, aún en los países donde esta legalizado el uso medicinal de cannabinoides existe controversia sobre recomendaciones, regímenes terapéuticos así como contraindicaciones.

Definición de Cannabinoides, cannabis y propiedades químicas.

El término “cannabinoides” se emplea para referirse al grupo de compuestos que comparten estructura y propiedades químicas ya sea de la planta Cannabis, endógenos o sintéticos derivados de ésta[2].

Cannabis, también llamada coloquialmente “marihuana” es la planta de la que se obtienen los cannabinoides. Esta planta se compone de más de 400 sustancias químicas, de los cuales 80 son compuestos cannabinoides, los más estudiados principalmente tetrahidrocanabinol (THC) y canabidiol (CBD); además de más de 200 componentes no cannabinoides como terpenos y flavonoides. Se conocen dos especies principales llamadas Cannabis sativa y Cannabis indica[2]. A principios de los años 1960’s se encontró el THC como el componente mayormente encontrado en C. Sativa, responsable de los efectos psicoactivos[3][4] a diferencia de C. Indica el cual produce efectos y sensación de relajación. Ésta diferencia se debe a la proporción de THC:CBD, además de los distintos niveles de concentración de terpenoides y flavonoides contenidos en cada especie. Existen diversas presentaciones de administración y consumo de cannabis, puede ser fumada, vaporizada, como té, aceite o cocinado en alimentos[2].

THC es el acrónimo de delta-9-tetrahidrocanabinol, componente psicoactivo de la planta cannabis, la mayoría de sus efectos se deben a su mecanismo de acción como agonistas en los receptores cannabinoides, así como antagonista en receptores de serotonina. CBD es el acrónimo de cannabidiol, dentro de sus mecanismos de acción actúa como antagonista en los receptores cannabinoides, inhibidor de la hidrólisis de andamida y activación de el receptor nuclear PPAR-gamma[4].

Sistema endocanabinoide.

Para entender mejor los efectos terapéuticos es necesario conocer el sistema endocanabinoide en el humano, el cual se compone de receptores endocanabinoides, ligandos endógenos, segundos mensajeros y vías de hidrólisis de ácidos grasos principalmente. Los cannabinoides endógenos se sintetizan a través de ácido araquidónico en las neuronas presinápticas y son principalmente N-araquidoniletanolamida y 2-araquidonilglicerol, siendo después degradados por la enzima hidrolasa de ácidos grasos por lo que son de corta duración. Los cannabinoides exógenos ya sean sintéticos, naturales o derivados como nabilona y dronabinol potencian la señalización de los cannabinoides endógenos[2]. Los endocannabinoides actúan como moléculas postsinápticas retrógradas que activan a los receptores CB1 y CB2 presinápticos e inhiben canales de calcio y/o activación de canales de potasio, y actúan como sistema feedback regulando la liberación de otros neurotransmisores. Dentro de los receptores endocannabinoides se han estudiado principalmente CB1 y CB2, aunque hoy en día aún se estudia también un tercer receptor GPR55, estos receptores se consideran ubicuos en el cuerpo humano y tienen una relación 10:1 comparado con los receptores opioides, éstos se expresan incluso en órganos intracelulares a diferencia de los receptores opioides. CB1 se encuentran principalmente en sistema nervioso central y nociceptores aferentes. CB2 se encuentra principalmente en células del sistema inmunitario como bazo, ganglios, mastocitos, macrófagos y linfocitos así como en microglia en sistema nervioso central[4].Estos receptores son acoplados a proteína G, la activación de CB1 es responsable de los efectos adversos psicomiméticos mientras que la activación de CB2 por CBD bloquea estos efectos. Los agonistas selectivos de CB2 no producen efectos psicoactivos y pueden producir efectos inmunosupresores[5].

Farmacodinamia de canabinoides.

La biodisponibilidad de cannabis depende de su presentación, cuando es fumada o vaporizada se estima que el THC en marihuana es del 10-25% con una fase de distribución 0.5 horas. Su biodisponibilidad depende de la retención y profundidad y duración de la inhalación. El pico de concentración ocurre a los 2 a 10 minutos. La biodisponibilidad oral del THC y CBD es aproximadamente entre 6-20%. La absorción de ambas en tracto gastrointestinal es buena sin embargo experimentan metabolismo de primer paso; THC es metabolizado en un metabolito activo (11-dihidroxi-THC) y debido a que es altamente lipofílico tiene mayor volumen de distribución, su vida media es de 3-4 horas pero la vida media terminal es de 25 a 36 horas. Ambos cannabinoides son metabolizados a través del citocromo P450, THC es metabolizado por dos citocromos: CYP3A4 y CYP2D6 y posteriormente ocurre la glucoronización. Se pueden observar niveles aumentados de THC y CBD cuando hay uso concomitante de CYP3A4 por lo que pueden actuar ambos como inhibidores de la CYP3A4, sin embargo sólo se han reportado pocos casos de efectos por interacción con medicamentos y por uso de cannabis recreacional[2][5].

Cannabinoides para control sintomático de pacientes oncológicos.

A pesar de que existe fuerte evidencia sobre los beneficios del cannabis, en muchos países del mundo continúa siendo ilegal su uso por los efectos adversos conocidos. Se ha estudiado en pacientes con poco control sintomático, en particular en pacientes con dolor oncológico, o síntomas relacionados con quimioterapias, así como en pacientes con espasticidad por esclerosis múltiple, dolor crónico en general y en ciertas enfermedades psiquiátricas[1].

  1. Dolor. El uso de cannabinoides como dronabinol (10mg/día), nabiximol (24mg THC/22mg CBD al día), nabilona, levonantradol ha mostrado beneficios moderados usándolos en conjunto con opioides u otros analgésicos adyuvantes en dolor oncológico, THC ha demostrado tener efecto techo en dosis de 20-25mg[5]. Sin embargo en los últimos años ha tenido más atención el uso de extractos de cannabis, cannabis y cannabinoides sintéticos para tratar también dolor crónico especialmente de tipo neuropático por ejemplo neuropatía postraumática, diabética, y neuropatía relacionada con SIDA demostrando seguridad y moderada eficacia. De acuerdo a un metaanálisis (Andreae MH, Carter GM, Shaparin N, et al. 2015)?el cannabis inhalado o vaporizado podría beneficiar a 1 de cada 5-6 pacientes con dolor neuropático.
  2. Náusea y vómito. De acuerdo a su mecanismo de acción como antagonista de receptores de serotonina, el THC ha demostrado controlar náusea asociada con quimioterapia y casi eliminar el vómito en estos pacientes[5]. De acuerdo a revisiones sistemáticas han mostrado mayor beneficio dronabinol y nabilona, en cambio los extractos de cannabis aún no muestran clara evidencia en humanos aunque pacientes han documentado mejoría en calidad de vida, apetito e ingesta[2].
  3. Apetito y disgeusia. Aunque la evidencia no está esclarecida, se ha reportado en diversos estudios con dronabinol (5mg/día) que puede funcionar en pacientes oncológicos mejorando el apetito, aumento de peso y mejor sentido del gusto y mejorando calidad de vida, teniendo un nivel de evidencia moderado pues no existe diferencia significativa comparado con terapias habituales como megestrol. Así mismo en pacientes no oncológicos el cannabis fumado ayuda a aumento de apetito y peso[2] [5]. Con base en evidencia publicada en casos de neuropatía periférica y nausea inducida por quimioterapia tiene moderada evidencia el uso de THC mientras que CBD la evidencia no es concluyente, como estimulante de apetito puede funcionar THC. En dolor neuropático y espasticidad funciona mejor THC que CBD.
  4. Cáncer y cannabinoides. Estudios in vivo e in vitro han demostrado que los cannabinoides tienen actividad antitumoral, bloqueando proliferación de células cancerígenas, migración tumoral, división celular y angiogénesis[5]. Los cánceres expresan mayor número de receptores cannabinoides y se relaciona con el grado tumoral que presenta. Esto ha sido mejor estudiado en los modelos animales donde se ha observado una respuesta secundaria al efecto séquito entre cannabinoides, así mismo en modelos animales, se ha observado un efecto de sinergismo en conjunto con la quimioterapia reduciendo número células cancerígenas. Desafortunadamente hoy en día sólo existe un ensayo clínico fase I que prueba actividad antineoplásica en humanos en glioblastoma múltiple demostrando ser seguro la administración intracraneal en los pacientes. A pesar de la evidencia encontrada recientemente el uso de cannabinoides como terapia antineoplásica continúa siendo controversial pues algunos estudios in vitro más antiguos demostraron también proliferación de células cancerígenas e inhibición de actividad supresora de cáncer mediada inmunológicamente con cannabinoides[2].

Recomendaciones y aproximaciones de uso.

No es raro hoy en día que los pacientes con dolor crónico de cualquier origen consulten a sus médicos acerca de tratamientos alternativos con cannabinoides. En México la prescripción de cannabis con fines terapéuticos aún no es legal, sin embargo no exenta a los pacientes de su uso, por lo que es necesario hacer de su conocimiento los beneficios, efectos adversos en caso de ser solicitado.

De acuerdo a las guías publicadas por el Colegio de Médicos Familiares de Canadá del 2014 las recomendaciones de uso de cannabinoides no son apropiadas en: pacientes menores de 25 años de edad, antecedentes de brotes psicóticos personales o en familiares, antecedente de trastorno con uso de cannabis recreacional, antecedentes de abuso de sustancias o alcohol, enfermedad cardiovascular o respiratoria, embarazo y lactancia; debe tenerse precaución de uso en pacientes con trastorno de ansiedad o depresión, al manejar vehículos motores, al usarse en conjunto con otros sedantes o hipnóticos, antecedente de tabaquismo intenso, al usarse en conjunto con fármacos inhibidores de CYP3A4 como claritromicina, ketoconazol, indinavir, lopinavir y ritonavir[2].

En cuanto al tipo de presentación se prefiere cannabis vaporizada y cannabinoides que contengan una relación THC:CBD equilibrada y esta dosis puede ajustarse de acuerdo a tolerancia de los efectos adversos y necesidades sintomáticas, puesto a que no existen guías que indiquen dosis inicial se sugiere iniciar lento y escalar lento, así mismo es necesario llevar un seguimiento con especialistas acerca de los resultados obtenidos[2].

Bibliografía

  1. Isaac, S., Saini, B., & Chaar, B. (2016). The Role of Medicinal Cannabis in Clinical Therapy: Pharmacists' Perspectives. PLOS ONE, 11(5), e0155113. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0155113
  2. Maida, V., & Daeninck, P. (2016). A user’s guide to cannabinoid therapies in oncology. Current Oncology, 23(6), 398. http://dx.doi.org/10.3747/co.23.3487
  3. Borgelt, L., Franson, K., Nussbaum, A., & Wang, G. (2013). The Pharmacologic and Clinical Effects of Medical Cannabis. PHARMACOTHERAPY, 33(2), 195-209.
  4. Grotenhermen, F., & Müller-Vahl, K. (2012). The therapeutic potential of cannabis and cannabinoids. Deutsches Ärzteblatt International, 109(29–30), 495–501. http://dx.doi.org/10.3238/arztebl.2012.0495
  5. Davis, M. (2016). Cannabinoids for Symptom Management and Cancer Therapy: The Evidence. Journal Of The National Comprehensive Cancer Network, 14(7), 915-922. http://dx.doi.org/10.6004/jnccn.2016.0094
  6. Andreae MH, Carter GM, Shaparin N, et al. Inhaled cannabis for chronic neuropathic pain: a meta-analysis of individual patient data. J Pain 2015;16:1221–32. ?
  7. College of Family Physicians of Canada. Authorizing Dried Cannabis for Chronic Pain or Anxiety: Preliminary Guidance from the College of Family Physicians of Canada. College of Family Physicians of Canada,2014. . Retrieved 29 October 2017, from http://www.cfpc.ca/uploadedFiles/Resources/_PDFs/Authorizing%20Dried%20Cannabis%20for%20Chronic%20Pain%20or%20Anxiety.pdf

Resumen a cargo de Mildred E. Medina Palma (MPSS, INCMNSZ).


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