Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Revisión Bibliográfica

Revisión Bibliográfica: Colangiocarcinoma.

El colangiocarcinoma (CCA) es la neoplasia maligna del tracto biliar más frecuente. En función de su ubicación, el CCA se clasifica como CCA intrahepático, perihiliar o extrahepático: los dos últimos se han agrupado previamente como CCA extrahepáticos. Los tumores que surgen de la bifurcación del conducto hepático común fueron descritos en 1965 por Gerald Klatskin, de ahí que se denominen tumor de Klatskin. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

El CCA perihilar es el tipo más común de CCA; clínicamente, se puede clasificar en Tipo I a IV según la clasificación de Bismuth-Corlette. Macroscópicamente, los CCA pueden describirse de acuerdo con su patrón de crecimiento como formación de masa, infiltración periductal o papilar intraductal. El CCA intrahepático muestra predominantemente un patrón de crecimiento formador de masa, mientras que el CCA extrahepático es predominantemente infiltrante periductal. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

Histológicamente, el 90% de los CCA son adenocarcinomas con otras variantes que incluyen anillo de sello, de célula transparente, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma de tipo intestinal, carcinoma de células de avena, carcinoma adenoescamoso y carcinoma de células escamosas. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

La CCA es la segunda neoplasia maligna hepática primaria más común y representa el 10-20% de los cánceres hepáticos primarios. La edad promedio de presentación es de 50 años, y la mayoría de los casos en el mundo occidental se diagnostica a los 65 años o después. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

El pronóstico del colangiocarcinoma generalmente es deficiente. Según el proyecto RARECAREnet, la supervivencia a 5 años fue del 5% y del 17% para el cáncer de conductos intra y extrahepáticos, respectivamente, para los casos diagnosticados entre 2000 y 2007 en Europa. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

La mayoría de los casos de colangiocarcinoma ocurren esporádicamente. La edad máxima para CCA es la séptima década de la vida, con una incidencia ligeramente más alta en hombres, debido a la aparición predominante de colangitis esclerosante primaria. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

La inflamación crónica y la lesión de las células de los conductos biliares, inducidas por la obstrucción del flujo biliar, son dos de las principales afecciones responsables del desarrollo del colangiocarcinoma. Específicamente, se ha demostrado que las citoquinas liberadas en el microambiente biliar durante el proceso de inflamación son responsables de la transformación maligna. La inflamación promueve la carcinogénesis mediante la transmisión de señales de supervivencia e inducción de aberraciones genéticas. Las vías inflamatorias también promueven la invasión y la migración tumoral. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

Las citoquinas proinflamatorias como la interleucina 6 (IL-6) se han asociado con la colangiocarcinogénesis. Por ejemplo, la infestación de trematodo hepático es una enfermedad que causa un estado proinflamatorio induciendo fibrosis periductal local avanzada; se ha encontrado que estos pacientes tienen niveles de IL-6 casi 8 veces más altos en comparación con los pacientes sin fibrosis periductal avanzada. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

La óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) también se ha implicado en la colangiocarcinogénesis. La sobreexpresión de iNOS se demostró en muestras de CCA humanas y su expresión podría ser inducida en líneas celulares de CCA por citoquinas proinflamatorias. iNOS induce nitrosilación de la base enzimas reparadoras de escisión y caspasa-9, por lo tanto, inhiben la función de las proteínas de reparación del ADN y las proteínas apoptóticas. Una vez que ha ocurrido la transformación maligna; las células adquieren la capacidad de proliferación incontrolada, invasión a través de la membrana basal y escapan a las vías apoptóticas. Entre otros, erb-2, ciclooxigenasa-2 y los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) también se han identificado como contribuyentes moleculares clave en la carcinogénesis de CCA. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

En pacientes con colangitis esclerosante primaria, diferenciar las estenosis biliares benignas de los cambios malignos es particularmente desafiante, incluso usando una combinación de modalidades de imagen y citología de cepillo biliar. Debido a la presentación clínica tardía y la alta mortalidad de CCA, la detección temprana de células tumorales in situ utilizando biomarcadores con alta sensibilidad y especificidad podría ser valiosa ya que más pacientes podrían calificar para el tratamiento curativo por resección. El antígeno carbohidrato sérico 19-9 es el marcador más comúnmente utilizado. Sin embargo, la sensibilidad y la especificidad del antígeno carbohidrato 19-9 varían considerablemente entre los estudios. (Kim Andresen, et. al., 2015).

Se ha probado un nuevo panel de biomarcadores (CDO1, CNRIP1, SEPT9 y VIM) que identifica con precisión la malignidad en muestras de cepillo biliar de pacientes con CCA. Aunque el papel de estos genes en el cáncer aún no se entiende completamente, sugieren que podrían ser adecuados para distinguir los cambios malignos, del conducto biliar, de los cambios benignos e inflamatorios observados en pacientes con colangitis esclerosante primaria. Debido a que la metilación del ADN ocurre con frecuencia al comienzo de la carcinogénesis, este panel de biomarcadores tiene el potencial de diagnosticar CCA en una etapa temprana que se puede curar mediante un trasplante de hígado. (Kim Andresen, et. al., 2015).

El análisis de neovascularización asociada a tumor indica que la angiogénesis ocurre en CCA y es crítica para su progresión. Los CCA con alta densidad de microvasos muestran con mayor frecuencia tumores primarios avanzados y múltiples nódulos tumorales. La densidad de microvasos se ha identificado como un factor de pronóstico independiente para la supervivencia después de la resección del tumor. La supervivencia a 5 años de los pacientes con alta densidad de microvasos es del 2,2% en comparación con el 42,1% en pacientes con baja densidad de microvasos, Sin embargo, la interacción molecular entre las células vasculares y las células tumorales ha sido poco investigada. (Jesús M. Banales, et. al., 2016).

Factores de riesgo para colangiocarcinoma (Jesús M. Banales, et. al., 2016):

La presentación clínica de CCA es inespecífica e insuficiente para establecer un diagnóstico. Los pacientes con enfermedad en estadio temprano generalmente son asintomáticos. En etapas más avanzadas, los pacientes pueden presentar pérdida de peso, malestar general, molestias abdominales, ictericia, diaforesis, anorexia, hepatomegalia o una masa abdominal palpable. La fiebre relacionada con el tumor puede ocurrir raramente, aunque los sudores nocturnos son comunes en la enfermedad avanzada. (John Bridgewater, et. al., 2014).

La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se utiliza en el diagnóstico de CCA extrahepática-perihiliar distal. Además de su valor de diagnóstico, la CPRE y la colocación de stent permisible mejoran la obstrucción biliar. El análisis citológico de muestras de cepillo del epitelio biliar obtenidas durante la CPRE puede ayudar en el diagnóstico temprano de CCA. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

El antígeno de carbohidratos CA 19-9 es un marcador tumoral de uso común en el diagnóstico de CCA. Sin embargo, otros tumores malignos así como afecciones inflamatorias o infecciosas (colangitis) pueden causar aumentos significativos en las concentraciones séricas de CA 19-9. El estudio histopatológico confirma el diagnóstico. (Yezaz Ahmed Ghouri, et. al., 2015).

Hacer un diagnóstico de tejido de colangiocarcinoma no es fácil debido a su ubicación, tamaño y características desmoplásicas. La citología biliar se puede obtener con aspiración con aguja fina con guía de ultrasonido o TAC; la citología con cepillo se puede obtener con colangiografía retrógrada endoscópica (CPRE), biopsia transpapilar endoscópica o con colangiografía transhepática percutánea. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo del colangiocarcinoma; por el contrario, el abordaje quirúrgico es factible en aproximadamente 30-40% de los pacientes. El pronóstico del colangiocarcinoma es malo incluso después de la resección quirúrgica, con una tasa de supervivencia general a 5 años del 40% en la resección radical (R0), que se reduce al 20% en caso de afectación ganglionar y vascular; mediana de supervivencia global que varía de 20 a 60 meses. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

Muchos estudios sugieren que la quimiorradioterapia adyuvante podría lograr una ventaja de supervivencia, reduciendo significativamente el porcentaje de recidiva local y con una tendencia a una mayor supervivencia general (16 frente a 10 meses). Pero no puede considerarse un estándar de tratamiento, ya que no hay datos concluyentes disponibles en este contexto. Podría tener un papel en la enfermedad en estadio R1-R2 y N1, pero se necesitan más investigaciones para confirmar los datos retrospectivos y de fase II. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

La quimiorradioterapia neoadyuvante puede ser una opción para pacientes seleccionados. McMasters informó 9 pacientes con cáncer de vías biliares extrahepáticas que se sometieron a quimiorradioterapia preoperatoria. Se obtuvo una respuesta patológica completa en 3 pacientes y márgenes negativos en 100% (McMasters et al., 1997 ). En pacientes con etapa I o II de colangiocarcinoma, Rea y sus colegas informaron una supervivencia de 1, 3 y 5 años de 82%, 48% y 21%, respectivamente, después de la radioterapia neoadyuvante, quimiosensibilización y resección y el 25% de recurrencia ( Rea et al., 2005 ). Este tratamiento requiere confirmaciones adicionales, como consecuencia, el papel de la terapia neoadyuvante permanece en investigación. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

La mayor parte del colangiocarcinoma se diagnostica en el estadio avanzado irresecable, en este caso, la paliación de los síntomas y el control de la enfermedad son los objetivos del tratamiento. La quimioterapia es el tratamiento de elección para pacientes con buen estado general: se mejora el tiempo medio de supervivencia, a pesar de que la supervivencia global sigue siendo pésimo (no superior a 10 meses), y el control de los síntomas relacionados con el cáncer. Los principales límites en la prescripción de quimioterapia paliativa están relacionados con las condiciones clínicas de los pacientes, ya que el colangiocarcinoma avanzado a menudo se asocia con deterioro de la función hepática, ictericia, pérdida de peso, dolor y mal estado funcional que contraindican la quimioterapia. Además, un gran porcentaje de pacientes tiene un diagnóstico de colangiocarcinoma en la edad avanzada (> 70 años) y esto podría representar otro límite para la administración de quimioterapia. (Michela Squadroni, et. al., 2017).

Bibliografía

  1. Yezaz Ahmed Ghouri, Idrees Mian y Boris Blechacz, Cancer review: Cholangiocarcinoma, J Carcinog. 2015; 14: 1.
  2. Michela Squadroni, Luca Tondulli, Gemma Gatta, Cholangiocarcinoma, Critical Reviews in Oncology and Hematology, August 2017, Volume 116, Pages 11-31
  3. Kim Andresen, Kirsten Muri Boberg, Hege Marie Vedeld, Four DNA methylation biomarkers in biliary brush samples accurately identify the presence of cholangiocarcinoma, Hepatology, 61: Issue 5, May 2015, Pages 1651–1659.
  4. Jesús M. Banales, Vincenzo Cardinale, Guido Carpino, xpert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA), Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 13, 261–280 (2016).
  5. John Bridgewater, Peter R. Galle, Shahid A. Khan, Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma, Journal of Hepatology. The Home of Liver Research, June 2014Volume 60, Issue 6, Pages 1268–1289.

Resumen a cargo de Carrillo Ruíz Bárbara (MPSS, INCMNSZ).


Regresar a la lista de artículos de interés


2018 - Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?