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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Tratamiento y prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia.

INTRODUCCIÓN

El dolor neuropático es un efecto adverso relativamente común de la quimioterapia, representa un problema importante por su difícil manejo y por ser de las principales razones de los pacientes para descontinuar quimioterapia, además de tener un gran impacto sobre calidad de vida en pacientes con cáncer[1]. En México no existen estadísticas específicas sobre prevalencia de dolor neuropático inducido por quimioterapia; sin embargo se estima que 28 millones de personas padecen dolor crónico y de ésta cifra el 60% es por dolor neuropático [2] . De ahí la importancia de conocer prevención y manejo de ésta entidad para ofrecer una mejor calidad de vida en los pacientes.

DEFINICIÓN

De acuerdo a la IASP, el dolor neuropático es una entidad clínica causada por una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial, hablamos de dolor neuropático inducido por quimioterapia cuando existe neurotoxicidad por el fármaco.

El dolor neuropático representa un efecto adverso relativamente común de las terapias antineoplásicas con efectos a nivel central o periférico, ésta toxicidad dependerá de las características del paciente, del fármaco, esquema de quimioterapia, dosis empleada y la combinación con otros fármacos[3]. Los mecanismos que explican esta entidad están relacionados con estrés oxidativo y disfunción a nivel mitocondrial en nervios periféricos[4].

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia global de dolor neuropático inducido por quimioterapia es de aproximadamente el 38-40% en pacientes tratados con diversos fármacos[7]. En México aún no se cuenta con estadísticas de prevalencia de dolor neuropático inducido por quimioterapia; sin embargo se estima que 28 millones de personas padecen dolor crónico y de ésta cifra el 60% es de tipo neuropático[2]. Igualmente la incidencia varía entre los distintos tipos de fármacos y distintos tipos de cáncer, se ha observado un alto índice de dolor neuropático inducido por quimioterapia en pacientes que han sido tratados para cáncer de colon y cáncer de mama[5]. Así mismo se ha observado que los fármacos con mayor incidencia son los compuestos de platino (cisplatino, oxaliplatino), taxanos (paclitaxel, docetaxel), alcaloides de la vinca (vincristina) y bortezomib[6].

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

El dolor neuropático constituye parte de las limitaciones de la quimioterapia empleada para tratar cáncer, pues requiere ajuste y reducción de dosis y tiempo de quimioterapia hasta interrupción del tratamiento; resultando una terapia con menor éxito del esperado. Éstos efectos pueden o no afectar a los pacientes y pueden ser reversibles o no dependiendo la cronicidad de la neurotoxicidad[9], lo que está demostrado es que una vez establecida la neuropatía los síntomas son difíciles de controlar y pueden persistir aún después de completar quimioterapia lo cual tiene impacto en la calidad de vida de los pacientes[7].

Prevención.

No existen agentes o fármacos establecidos para la prevención de neuropatía por quimioterapia sin embargo aunque la evidencia no es concluyente se han empleado con buenos resultados, pero ninguno de ellos es recomendado.

Agentes quimioprotectores. Amifosfatina es el agente más estudiado que ha demostrado disminuir neurotoxicidad principalmente en terapia con cisplatino, carboplatino y taxanos disminuyendo la severidad de la neuropatía sin embargo su uso está limitado y no recomendado por los efectos que produce como náusea, vómito, mareo y vértigo[6].

Anticonvulsivos como oxcarbazepina se ha probado como tratamiento profiláctico para quimioterapia con oxaliplatino, reduciendo en un 58% el riesgo de dolor neuropático comparado con controles, sin embargo su eficacia tiene un nivel de evidencia bajo[7].

Antidepresivos. Venlafaxina ha demostrado disminuir significativamente la neurotoxicidad producida por oxaliplatino contra placebo[6]. A pesar de los beneficios demostrados la evidencia aun no es suficiente para recomendar como medida preventiva.

Otros agentes que han mostrado buenos resultados pero con falta de evidencia o pocos beneficios son: acetilcisteina, amitriptilina, calcio-magnesio, glutamato, nimodipino, acido retinoico, vitamina E.

Tratamiento.

Anticonvulsivos. Gabapentina y pregabalina han sido utilizados como primera o segunda línea para manejo de dolor neuropático de cualquier etiología. Gabapentina inhibe la subunidad a2d1 de los canales de calcio dependientes de voltaje disminuyendo entrada de calcio en las terminaciones nerviosas y con esto disminuyen la liberación de neurotransmisores[7]. Pregabalina es un análogo del ácido ?-aminobutírico(GABA), mismo mecanismo de acción que gabapentina. Los efectos adversos más comúnmente encontrados son somnolencia, mareos, edema periférico, sequedad de boca, aumento de peso. En cuanto a costo-beneficio se recomienda de primera línea la gabapentina; sin embargo la pregabalina ha demostrado menos efectos adversos[10]. Carbamazepina y oxcarbazepina: su mecanismo de acción es sobre los canales de sodio dependientes de voltaje. La dosis terapéutica recomendada para carbamazepina es de 400-800mg/día. No está recomendada utilizar en conjunto con IMAO y sus efectos adversos más comunes son somnolencia, visión borrosa, mareos, náuseas y su uso prolongado está asociado con anemia aplásica y agranulocitosis. La dosis inicial de oxcarbazepina es de 300mg dos veces al día, hasta dosis máximas de 1200mg/día[10]. El efecto adverso más importante de la oxcarbazepina es la hiponatremia, aunque también pueden presentar somnolencia, mareo, visión borrosa[7].

Antidepresivos. Amitriptilina, antidepresivo tricíclico inhibidor de la recaptura de norepinefrina y serotonina, su dosis inicial recomendada es de 25mg-150mg/día para lograr efectos analgésicos hasta dosis máximas de 150-300mg/día. Sus principales efectos adversos son somnolencia, mareos, sequedad de boca, estreñimiento, náusea, sudoración retención urinaria, cefalea, visión borrosa, palpitaciones. Contraindicados en pacientes con cardiopatías, glaucoma de ángulo cerrado[10].

En las últimas revisiones se describe a la duloxetina como el mejor antidepresivo en cuanto eficacia para dolor neuropático inducido por oxaliplatino[6]. La duloxetina es un inhibidor de la recaptura de serotonina y norepinefrina, la evidencia recomienda dosis iniciales de 30mg/día y puede incrementar a 60mg/día por semana hasta dosis máximas de 120mg/día, sin embargo no se ha demostrado mayores beneficios con dosis superiores a 60mg/día, además de ser un medicamento costoso comparado con otros antidepresivos. Efectos adversos de la duloxetina: nausea, boca seca, cefalea, disminución de la libido, mareos, somnolencia, insomnio, hipertensión. Las dosis deben ajustarse en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. El segundo antidepresivo que ha demostrado eficacia en terapia por fármacos platinos es la venlafaxina, un antidepresivo atípico, inhibidor de la recaptura de serotonina, norepinefrina y dopamina en orden de afinidad. La dosis inicial recomendada es de 37.5mg/día incrementando dosis cada semana a 75mg/día hasta dosis máximas de 375mg/día, sus efectos adversos: mareos, náusea, somnolencia, fatiga, insomnio[10].

De acuerdo a recientes publicaciones y revisiones falta evidencia para establecer guías de tratamiento y prevención del dolor neuropático inducido por quimioterapia sin embargo no se descarta la posibilidad de que en un futuro se aprueben algunos de los anteriormente mencionados con un nivel de evidencia más concluyente en cuanto a prevención.



Bibliografía

  1. V.A. Carozzi et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: What do we know about mechanisms? Neuroscience Letters 596 (2015) 90–107
  2. Covarrubias-Go´mez A y cols. Recomendaciones de pra´ctica cli´nica para el manejo del dolor neuropa´tico (2015).
  3. J. FERREIRO ET AL. – QUIMIOTERAPIA: EFECTOS SECUNDARIOS. Gac Med Bilbao 2013; 100: 69-74
  4. Galley, H., McCormick, B., Wilson, K., Lowes, D., Colvin, L. and Torsney, C. (2017). Melatonin limits paclitaxel-induced mitochondrial dysfunction in vitro and protects against paclitaxel-induced neuropathic pain in the rat. Journal of Pineal Research, p.e12444.
  5. Mols F, Beijers T, Vreugdenhil G, van de Poll-Franse L(2014). Chemotherapy-induced peripheral neuropathy and its association with quality of life: a systematic review. Support Care Cancer. 2014 Aug;22(8):2261-9
  6. Hershman, D., Lacchetti, C., Dworkin, R., Lavoie Smith, E., Bleeker, J., Cavaletti, G., Chauhan, C., Gavin, P., Lavino, A., Lustberg, M., Paice, J., Schneider, B., Smith, M., Smith, T., Terstriep, S., Wagner-Johnston, N., Bak, K. and Loprinzi, C. (2014). Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology, 32(18), pp.1941-1967.
  7. Chu, S., Lee, Y., Lee, E., Geng, Y., Wang, X. and Cleeland, C. (2015). Current use of drugs affecting the central nervous system for chemotherapy-induced peripheral neuropathy in cancer patients: a systematic review. Supportive Care in Cancer, 23(2), pp.513-524.
  8. Albers, J., Chaudhry, V., Cavaletti, G. and Donehower, R. (2014). Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin and related compounds. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  9. Fu, X., Wu, H., Li, J., Wang, C., Li, M., Ma, Q. and Yang, W. (2017). Efficacy of Drug Interventions for Chemotherapy-Induced Chronic Peripheral Neurotoxicity: A Network Meta-analysis. Frontiers in Neurology 2017.
  10. M. Kremer, E. Salvat, A. Muller, I. Yalcin, M. Barrot, Antidepressants and Gabapentinoids in Neuropathic Pain: Mechanistic Insights, Neuroscience (2016) .

Resumen a cargo de Mildred E. Medina Palma (MPSS, INCMNSZ).


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