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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Dolor en “llamarada” asociado a radioterapia paliativa.

Introducción.

El hueso es uno de los principales sitios en los que suelen dar metástasis la mayoría de los tumores sólidos. En general se ha encontrado una dificultad para calcular la incidencia de metástasis óseas ya que varía la incidencia en relación al tipo de tumor primario, los principales son cáncer de próstata, mama y pulmón que abarcan aproximadamente el 85% de tumores que dan metástasis óseas, y éstas en el 20% de los casos se presentan como síntoma principal.

El hecho de encontrar a un paciente con metástasis óseas en general se asocia con un pronóstico no favorable para el paciente sin embargo, la principal causa por la que se presta atención a ellas es porque tienen repercusiones en la calidad de vida y funcionalidad del paciente, presentando en la mayoría de las ocasiones dolor severo, dificultad para la deambulación, fracturas patológicas compresión medular, hipercalcemia y/o déficit neurológicos.

Los sitios más comunes de metástasis óseas son: vértebras lumbares y torácicas, huesos pélvicos, costillas y huesos largos de las extremidades superiores. Se ha encontrado que algunos de estos sitios de metástasis son casi patognomónicos de tumores primarios específicos.

Radioterápia Paliativa y metástasis óseas sintomáticas.

Como ya se mencionó las metástasis óseas son una de las principales complicaciones de algunos tipos de cáncer y se asocian a una disminución en la calidad de vida. Por ello se han hecho esfuerzos por encontrar alternativas terapéuticas para mejorar los síntomas y funcionalidad del paciente. Dentro de dichos tratamientos se encuentra la Radioterápia, que se ah vistos tiene un impacto positivo en mejorar la calidad de vida, disminuir el requerimiento de analgésicos, prevenir fracturas patológicas y mantener o mejorar la funcionalidad del paciente.

Los motivos por las que las metástasis óseas tienden a ser muy sintomáticas es porque tienen varios mecanismos para producir dolor, uno de ellos es porque se pierde el equilibrio funcional entre osteoblástos y osteoclastos, produciendo, por un lado, aumento en la degradación ósea con mayor riesgo de fracturas patológicas, y por otra parte lesiones blásticas que tienden a comprimir o invadir estructuras circundantes, y ahí entra el segundo mecanismo, las lesiones balásticas e incluso los cambios estructurales, producidos por las lesiones líticas (principalmente en columna vertebral), ocasionando liberación local de mediadores químicos porinflamatórios además,en algunos casos puede haber invasión o compresión de raíces o plexos nerviosos, ocasionando dolor. Otro mecanismo de producción del dolor son los espasmos de músculos circundantes a la lesión óseas que se contraen de forma refleja para mejorar la inestabilidad ósea, y esto produce dolor.

La efectividad de la Radioterápia en el tratamiento de las metástasis óseas se basa en el efecto que tiene la Radioterápia para favorecer la osificación, previniendo las fracturas patológicas y cambios estructurales así mismo, disminuye la actividad osteoclástica, reduciendo la probabilidad de lesiones líticas, y aminora el número de células tumorales disminuyendo el volumen de la masa tumoral previniendo la invasión o compresión de tejidos circundantes, principalmente estructuras nerviosas.

Respecto a los esquemas de tratamiento, dosis y duración del mismo aún no se ha llegado a un acuerdo. Hasta ahora las dosis reportadas son: exposiciones únicas de 8Gy, dosis acumulativas de 20 y 24 Gy, fraccionadas en 5 y 6 sesiones respectivamente. Sumado a esto de han implementado nuevos métodos de radioterapia como la Radioterapia Conformacional Tridimensional (3-DCRT) y la Redición Corporal y Esterotática (SBRT).

La clasificación de pacientes en relación a la respuesta al tratamiento paliativo con Radioterápia propuesta por el Consenso Internacional de Metástasis Óseas, y más aceptada, es la siguiente:

  1. Repuesta completa: dolor puntuado en 0/10 y sin incremento concomitante con en el uso de analgésicos.
  2. Respuesta parcial: reducción del dolor en 2 o más puntos en una escala del 0-10 sin incremento en la dosis analgésica, o la reducción en 25% o más de los analgésicos en relación a la dosis basal sin incremento en la puntuación previa del dolor.
  3. Progresión del dolor: incremento de 2 o más puntos respecto al dolor basal sin modificaciones en el tratamiento analgésico basal, o un incremento del 25% o más en la dosis analgésica basal sin modificaciones en la puntuación dolorosa o con un incremento de un punto respecto al dolor basal.
  4. Respuesta intermedia: respuesta que no encaja en alguna de las tres previas

Dolor en llamarada.

El dolor en "llamarada" (pain flare) se considera como uno de los principales efectos adversos en la Raditerápia Paliativa dirigida al control de metástasis óseas. El cual se define como un incremento temporal del dolor en la región irradiada, de 2 o más puntos en comparación con el basal, o un incremento del 25% o más en los requerimientos analgésicos sin mejoría evidente del dolor. Y en caso en que el dolor basal previo a la Radioterápia se haya puntuado en 10/10 se tomará en cuenta si el paciente lo refiere como “peor” que el anterior.

Se ha reportado una incidencia del dolor en “llamarada” entre 2-44%, dependiendo del estudio, con un tiempo de aparición entre el día 1-3 siguientes a la Radioterápia en donde aproximadamente 80% de los pacientes que presenten dolor en “llamarada” lo refieren en los primeros cinco días y el 20% de los pacientes lo reporta entre los días 6-10, aunque existen reportes que muestran pacientes con dolor en llamarada hasta tres semanas después del tratamiento. El dolor tiende a ser fluctuante y aparecer de forma espontánea. Hasta ahora no se han encontrado factores de riesgo significativos que predispongan la aparición del dolor en “llamarada”, se han descartado como posibles causas: el tipo de tumor primario, la dosis y método de administración de la Radioterápia. Únicamente un estudio reporta una asociación entre al sexo y la puntuación en la escala de Karnofsky de los pacientes en la disminución del dolor en “llamarada” siendo menor la incidencia en pacientes del sexo masculino y pacientes con Karnofsyk entre 40-80, sin embargo esta asociación no es significativa estadísticamente.

Como mecanismos fisiopatológicos que expliquen el dolor en “llamarada” se han descrito dos posibilidades, uno se ha asociado a la liberación de mediadores locales de la inflamación inducidos por la radiación, el otro mecanismo fisiopatológico se explica por el posible edema perióstico con compresión nerviosa secundaria.

El dolor en “llamarada” en un efecto adverso bastante común en los pacientes tratados con Radioterápia Paliativa que además de ocasionar un dolor severo, por encima del basal, en los pacientes a los que aqueja, se ha relacionado con una menor disposición del paciente para recibir una segunda dosis de Radioterápia, en caso que fuese candidato, sumado al miedo de algunos pacientes para incrementar la dosis de analgésicos, principalmente de opioides.

Dado lo anterior y en relación, a la ya estudiada, efectividad de la Radioterápia Paliativa para el control de metástasis óseas sintomáticas , los expertos se han dado a la tarea de buscar algún tratamiento adyuvante para disminuir la incidencia o controlar de mejor manera éste efecto adverso. Hasta el momento el único tratamiento con buena evidencia, demostrado por Chow E. y colls. en un estudio, fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, es la Dexametasona. En dicho estudio demuestran una reducción en la incidencia del dolor en “llamarada” ,en pacientes tratados son dosis única de 8 Gy, a 22-24% en el grupo con Dexametasona profiláctica, en comparación con pacientes controlados con placebo que reportaron una incidencia de 40%. En el análisis estadístico se demuestra que el uso de Dexametasona tiene un impacto estadísticamente significativo en la reducción de incidencia del dolor en “llamarada” sin embargo al examinar el Número Necesario a Tratar (NNT), de 11, considerado alto, y el Análisis de Sensibilidad del estudio, no demostró una diferencia significativa entre los dos grupos, placebo y Dexametason, para la reducción en la incidencia del dolor en “llamarada”. A pesar de ello, Chow E. y colls., argumentan que el NNT tan alto no justifica no usar Dexametasona profiláctica puesto que en su estudio demuestra que además de la reducción significativa del dolor en “llamarada”, el uso de Dexametasona se asoció a un mejoría en la calidad de vida, funcionalidad y apetito, sumado a una reducción en la incidencia de náusea, con baja incidencia efectos adversos relacionados a Dexametasona. En otros estudios, sobre el mismo tema, se ha reportado que con el uso de Dexametasona se disminuye el tiempo de duración y la intensidad del dolor en “llamarada” en comparación con placebo.

Se han realizado otros estudios que exploran el uso de Metilprednisolona en lugar de Dexamtasona, a dosis equivalentes, con resultados favorables pero no concluyentes, e incluso algunos estudios y reportes de uso de AINE’s para el control del dolor en “llamarada” pero con evidencia muy pobre.

Conclusiones.

El dolor en “llamarada es un efecto adverso muy común en pacientes con metástasis óseas sintomáticas tratados con Radioterápia Paliativa con una fisiopatología aún no comprendida del todo, y que es importante controlar debido al impacto negativo que tiene en la calidad de vida y funcionalidad del paciente, en comparación con los beneficios sobre el control de síntomas. Hasta el momento el único fármaco con buena evidencia para el control y prevención de dicho síntoma es la Dexametasona que demostró una diminución en la incidencia del dolor en “llamarada” sumado a un mejoría en otras sintomatologías de los pacientes, y con un mínimo de efectos adversos asociados, como una buena alternativa. Sin embargo el NNT es alto y sólo se ha estudiado en pacientes tratados con dosis únicas de Radioiterápia y con las técnicas convencionales. Hace falta el uso de Dexametasona en dosis fraccionadas y en técnicas como la 3-DCRT y SBRT, además de otras alternativas terapéuticas.

Bibliografía

  1. Chow E. et al. (2015), Dexamethasone in the prophylaxis of radiation-induced pain flare after palliative radiotherapy for bone metastases: a double-blind, randomized placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet Oncology, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00199-0.
  2. De Felice F. et al. (2017), The role of radiation therapy in bone metastases management, Oncotraget, 8(15), 25691-25699.
  3. Westhoff PG et al.(2014), Dexamethasone for the prevention of pain flare after palliative radiotherapy for painful bone metastases: a multicenter double-blind placebo-controlled randomized trial, BMC Cancer, 14(34).
  4. Chan PCh et al (2016), Pain gets worse after radiotherapy- Radiation-induced pain flare, HKSPM Newsletter, 2, p. 28-31.
  5. Gómez-Iturriaga A. et al.(2015), Incidence of pain flare following palliative radiotherapy for symptomatic bone metastases: multicenter prospective observational study, BMC Cancer, 14(48).
  6. Boyle EL et al(2015), Cancer patients with bone metastases undergoing radiation therapy for symptomatic control have lower rate of pain flare after steroid use, ASTRO, p 1-5.

Resumen a cargo de Juan Pablo Mejía Ramos (MPSS, INCMNSZ).


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