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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Ketamina como analgésico en dolor oncológico.

La Ketamina, medicamento sintetizado en el siglo pasado, con primeros reportes en la literatura en 1965; justo en el inicio de la Guerra de Vietnam; aprobado para uso clínico a partir del año 1970. (1). El desarrollo de la Ketamina fue para uso anestésico, subsecuente al uso clínico de la misma se observó ayudaba en el manejo analgésico posterior a la cirugía, debido a ello, el uso de Ketamina en dolor agudo asociado a procedimiento quirúrgico fue creciendo paulatinamente.

En la actualidad se usa como agente anestésico, manejo de dolor agudo, manejo de dolor crónico y antidepresivo (aunque aún falta mayor investigación en esa área). Medicamento derivado de fenilciclohexilpiperidina, el cual tiene afinidad por el sitio en receptores NMDA (N-Metil de Aspartato); en su estado activado con canal abierto. Este mecanismo de acción fue descrito en 1982 por Lodge y cols; así como se encontró la unión a un segundo sitio lo cual disminuye la frecuencia de apertura del canal. (2)

La Ketamina en su forma racémica está compuesta por dos enantiómeros variables de éster (descubiertos en 1991):

Además de la interacción con el receptor NMDA, la Ketamina cuenta con múltiples mecanismos de acción, algunos de los cuales no han sido completamente estudiados hasta el momento, pero se ha observado varias vías de acción que tienen responsables de los efectos asociados a su administración y analgesia en casos particulares como: hiperalgesia inducida por opioides, dolor crónico asociado a cáncer entre otros.

Mecanismos de acción propuestos: potente bloqueador del canal de Ca-rNMDA (N Metil de Aspartato relacionado a calcio), Agonismo de receptores opioides mu y kappa, Acción en canales de Na / Inhibiéndolo, Inhibición Transportador de monoaminas, acciones antiinflamatorias dependientes de TLR4 y áreas supra espinales asociadas a dolor (vías inhibitorias de dolor).

Niesters M et al., en el año 2012 publica un estudio realizado en individuos sanos a los cuales se les administra Ketamina vía intravenosa durante dos horas con dosis la primera hora de 20mg/70 kg y la segunda hora 40mg/70 kg; y realiza RMNf (Resonancia Magnética Nuclear Funcional); para evaluar el involucro de zonas asociadas a la percepción y modulación del dolor; encontrando cambios a nivel de ínsula, tálamo, corteza del cíngulo anterior y corteza somatosensorial secundaria; áreas asociadas con la inhibición descendente del dolor. De igual forma evalúa los efectos psicomiméticos asociados con la administración e Ketamina, encontrando una relación dependiente de concentración plasmática, hallazgo concordante con estudios previos que señalan, dosis dependiente para la presentación de dichos efectos. (4)

Posterior a la administración de Ketamina (Racémica), presenta unión a proteínas plasmáticas de 10% - 30%; con características de molécula lipofílica. Biodisponibilidad variable, depende de la vía de administración utilizada, la cual va desde 93% (IV) intravenosa a 20% (VO) vía oral. Tiempo inicio de acción de 2-5 minutos IV a 20-30 minutos VO. (1)

El metabolismo de Ketamina es mediado a nivel hepático por Citocromo P-450; involucro de isoenzimas CYP 3 A 4, CYP 2B6, CYP 2D6. El 80% de Ketamina es N-desmetilada a NORKETAMINA, que puede ser medido en plasma 2-3 minutos después de administrar Ketamina en bolo vía intravenosa; siendo el metabolito principal a nivel plasmático. (1)

Existen diversas vías de administración descritas de Ketamina (Racémica), las cuales son: intravenosa, subcutánea, vía oral, sublingual, intramuscular, vía rectal. En nuestro país solamente se encuentra disponible para administración vía intravenosa, misma que es empleada para administrar por otras vías en varios escenarios clínicos. Existen dosis recomendada de forma anecdótica, más que basada en ensayos clínicos fase II o III; mismas que se ajustan en base a la biodisponibilidad del fármaco. (Por ejemplo, Vía IV continúa de 50 – 200 mcgs/kg y titular). (2)

Sin embargo, en el escenario clínico de dolor crónico, hasta el momento no existe evidencia clínica de calidad que especifique y oriente a el tiempo total de administración, dosis a administrar y vía de administración recomendada. La administración de ketamina con fines analgésicos por lo tanto no es recomendada por agencias internacionales reguladoras de fármacos por ejemplo, FDA (Agencia de Drogas y alimentos por sus siglas en inglés) (5)

Rae B, en el año 2009 realiza una revisión de ensayos clínicos, los cuales se enfocan en tratamiento de dolor crónico no oncológico con Ketamina; en total se revisan 29 estudios, que incluyen un total de 579 pacientes. Sus resultados son los siguientes: 24 de 29 estudios reportan resultados positivos, la vía de administración fue IV en 18 ensayos. En 21 de los ensayos, tratamiento fue administrado por menos de 4 hrs, solo 1 menciona duración de 6 semanas, del cual 10 pacientes abandonaron por efectos adversos asociados. Concluyendo que son necesario mayor cantidad de ensayos clínicos aleatorizados cegados para definir el uso rutinario de ketamina en tratamiento de dolor crónico no oncológico. (6)

Recientemente, una revisión de Cochrane aborda el tema de Ketamina y su uso en dolor asociado a cáncer. Bell R, et al, 2017 realizan una revisión en base de datos: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, entre los años 2012-2017; debido al antecedente de última revisión Cochrane de este tema el año 2012. De un total de 218 estudios potenciales para la revisión, solamente se analizaron 3 estudios los cuales cumplen con los requisitos de ser estudios aleatorizados, controlados cegados comparados con placebo y que al menos tuvieran un numero mínimo de 10 pacientes evaluados. Los Estudios evaluados: Yang et al, 1996. Mercadante et al, 2000 y Hardy et al, 2012. (5)



Los efectos adversos asociados con la administración de Ketamina, debido a sus sitios de acción son: cambios psicomiméticos, alteraciones cardiovasculares y de flujo cerebral, así como problemas urinarios asociados. Sin embargo, dichos efectos se encuentran mayormente asociados con dosis anestésicas del fármaco, y son dosis dependientes. Dosis analgésicas, las cuales son menores a las empleadas en escenario quirúrgico se han asociado con una menor cantidad de eventos. (1,4,7)

El uso de ketamina a nivel internacional, se encuentra avalado en escenarios quirúrgicos durante la administración de anestesia; sin embargo desde hace algunas décadas la respuesta analgesia a su administración ha generado el empleo del medicamento para manejo de dolor agudo así como dolor crónico; importante aclarar que hasta la fecha el nivel de evidencia es bajo a moderado para el empleo como analgésico y se requiere mayor cantidad de estudios que permitan el aval en escenarios relacionados a dolor.

Bibliografía

  1. Peltoniemi, M et al., Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anestesie and Pain Therapy. Clin Pharmacokinet. 2016.
  2. Quibell R, et al., Therapeutic reviews: Ketamine. J Pain Symptom Manage. 2011.
  3. Zhang el al., R (-) Ketamine shows greater potensy and longer lasting antidepressant effects than S (+) Ketamine. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 2014.
  4. Niesters, M et al., Effect of subanesthesic ketamine on intrinsic functional brain connectivity: a placebo-controlled functionl magnetic resonance imaging study in healthy male volunteers. Anesthesiology. 2012
  5. Bell R et al., Ketamine as an adyuvant to opioids for cancer pain (review). Cochrane Library. 2017.
  6. Rae, B. Ketamine for chronic non-cancer pain. PAIN. 2009.
  7. Hardy J et al. Randomized, double blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous Ketamine in the management of Cancer Pain. Journal of Clinical Oncology. 2012.

Resumen a cargo de Raul Jovanny Cabrera Rivera (Algología, INCMNSZ).


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