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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisiσn Bibliográfica: Olanzapina en el manejo de nausea y vómito posquimioterapia.

La quimioterapia es un tratamiento ampliamente utilizado en la actualidad, sin embargo dentro de los efectos secundarios más frecuentes e incapacitantes se encuentra la náusea y/o vómito, se estima que pueden producirse náusea en el 60% de los casos y vómito en el 30%(1). El 36% puede presentarse de manera aguda; 59% tardío y 47% tanto agudo como tardío(2). Estos síntomas pueden tener repercusión importante en la calidad de vida; incluso algunos pacientes pueden llegar a suspender el tratamiento. Por lo que las medidas preventivas han tomado una gran relevancia, sin embargo, a pesar de tratamiento óptimo esta sintomatología puede llegar a presentarse y requerir de medidas farmacológicas alternas para su adecuado control.

Fisiopatología: Se conoce la importancia de dos aferencias al cerebro posterior que puede iniciar el reflejo emético después de la quimioterapia. El de mayor importancia el aferente vagal abdominal. La variedad de receptores implicados como el 5HT, neuroquinina - 1 y colecistoquinina - 1, localizados en los extremos terminales de las aferencias vagales.

Estos receptores se encuentran próximos a las células enteroendocrinas, ubicadas en la región gastrointestinal a nivel de la mucosa del intestino delgado proximal, estas células son estimuladas de forma local o vía sanguínea, liberando mediadores que se unen a los receptores que finalmente ejercen un efecto a nivel centran en el tronco encefálico, principalmente en el núcleo tractus solitarius; y posteriormente activa las vías eferentes. Se cree que el papel de 5HT3es el más importante y por tanto el mecanismo principal(3).

La segunda aferencia es la que activa el área postrema o zona de activación quimioreceptora, se encuentra a nivel del piso del cuarto ventrículo, puede ser accesible a estímulos humorales presentes en sangre o en LCR. Se cree que los péptidos derivados del intestino y metabolitos de agentes quimioterapéuticos pueden inducir emesis a través de esta vía.

Centros del sistema nervioso central superior en las estructuras del prosencéfalo límbico como la amígdala tienen importancia en la fisiopatología de la náusea y/o vomito anticipatorio.

Clasificación: La náusea y/o vomito posquimioteapia se clasifica(1) en 4 subgrupos

  1. Agudo: Ocurre dentro de las 24 horas de recibir quimioterapia
  2. Retardado: Se presenta desde las siguientes 24 a 48 horas posterior a la quimioterapia, pero puede ocurrir hasta 5 días después.
  3. Anticipatorio: Puede ocurrir horas o días antes de recibir la quimioterapia. En este caso las benzodiacepinas son eficaces disminuyendo la ansiedad y la respuesta aprendida a la quimioterapia debido a premedicación inadecuada o ineficaz en ciclos previos.
  4. Refractario: Puede ocurrir en cualquier punto de un ciclo de tratamiento, a pesar del tratamiento adecuado para el NVPQ agudo y tardío. Reevaluar el riesgo emético y ajustar el tratamiento para incluir un agente con un mecanismo de acción diferente en los ciclos futuros. Se debe dejar antiemético programado y evaluar otras posibles causas.

El vómito anticipado ocurre en alrededor del 1,5-2,3% de los pacientes antes de los ciclos 2 y 3 de quimioterapia, mientras que la incidencia de náuseas anticipatorias es alrededor de 5-8% antes de los ciclos 1-3(4). Se considera que esta sintomatología es multifactorial puesto que depende del tipo de quimioterapia, la forma de administración y las características individuales del paciente.

La prevención se lleva a cabo según clasificaciones estandarizada de riesgo emético de los diferentes medicamentos utilizados en quimioterapia (5) (6)

Medicamentos emetógenos(5):



Tratamiento: Las opciones de tratamiento estándar para NVPQ refractario incluyen actualmente fenotiazinas, metoclopramida, butirofenonas, corticosteroides, cannabinoides, anticolinérgicos y antagonistas 5-HT3.

El uso de olanzapina para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos ha sido reportado en la literatura desde el año 2000. La olanzapina es un anti-psicótico atípico de segunda generación, que interactúa con un amplio espectro de receptores: receptores de serotonina 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT6, receptores de dopamina D1, D2, D3, D4, receptores a1adrenérgicos, receptores muscarínicos de acetilcolina (ACh) y receptores H1 de histamina. Estos diferentes mecanismos de acción, ha llevado a un interés creciente en su uso como fármaco multipropósito, de utilidad en el manejo de nausea y vomito ya que es probable que actúe en el Centro del vómito y en la zona de disparo de quimiorreceptores(7).

Farmacología: La olanzapina se administra por vía oral, es absorbida rápidamente, alcanzado concentraciones plasmáticas máximas a las 6 horas. La absorción no es afectada por la presencia de alimentos. Su biodisponibilidad es solo 40% por metabolismo del primer paso. El estado estable se alcanza una semana después de iniciar su administración. Tiene na unión a proteínas en un 93%. Su metabolismo es por el citocromo P450 (isoenzimas CYP1A2 y CYP2D6). Además puede metabolizarse por una vía secundaria, experimentando oxidación por acción del CYP 2D6, siendo afectado en escaso grado por polimorfismos de esta isoenzima. Sus principales metabolitos son 10-N-glucurónido olanzapina y la 4'-N-desmetilolanzapina, los cuales se consideran inactivos(8).

El 30 y 55% se excreta por orina y heces respectivamente, siendo la semivida de eliminación entre 21 y 54 horas (33 horas en promedio). El aclaramiento de olanzapina no es afectado por la insuficiencia renal o por una enfermedad hepática (Child-Plugh A o B). En insuficiencia hepática grave su aclaramiento se reduce significativamente. En los ancianos, la semi-vida de eliminación de la olanzapina es 1.5 veces más lenta, sin embargo no se reporta ajuste de dosis.

La concentración plasmática terapéutica es de 20 - 40 ng / ml, una mayor probabilidad de ocurrencia de eventos adversos se presenta con concentraciones de 80 ng / ml. Se ha documentado en animales posibilidad de citopenias reversibles en perros tratados con dosis de 10 mg/kg (unas 17 veces la dosis máxima recomendada en el hombre); leucopenia y neutropenia en roedores. Otros efectos adversos conocidos incluyen el aumento de peso, la sedación, descontrol glucémico en diabetes mellitus y discrasias sanguíneas, los efectos secundarios extra-piramidales y las discinesias, así como la prolongación del intervalo QTc se presentan en menor frecuencia en comparación a otros antipsicóticos(2).

Utilidad clínica: El bloqueo de los receptores 5-HT2 y de dopamina D2, puede ser particularmente útil para la prevención de los casos de presentación aguda y retardada. Un metanalisis de 10 ensayos clínicos sobre la superioridad de un régimen profiláctico incluyendo olanzapina sobre otros regímenes antieméticos en pacientes que recibieron quimioterapia altamente o moderadamente emetogénica(9), concluyó que el grupo de olanzapina fue estadísticamente superior a otros en la prevención de vómito(RR 1,31, IC del 95% 1,14 a 1,52) y náusea (RR 1,50, IC del 95% 1,15 a 1,97), excepto en los casos en los que se presentaba de manera retardada. Con limitaciones importantes en cuanto a la metodología y la calidad de los estudios.

Ensayos clínicos fase III que sugieren la superioridad con adición de olanzapina a un antagonista de NK1R(10): En uno participaron 44 pacientes que recibieron quimioterapia moderadamente o altamente emetogénica, los participantes recibieron un antagonista de NK1R, un antagonista de 5-HT3 y un glucocorticoide, un grupo recibió además olanzapina (5 mg día, durante 5 días) y el otro placebo. La tasa de pacientes que alcanzaron control total fue significativamente mayor en el grupo con olanzapina (59 vs 23%). No se informaron efectos secundarios.

Otro ensayo con 380 pacientes recibieron quimioterapia altamente emética fueron asignados aleatoriamente a dexametasona, aprepitant o fosaprepitant , y un antagonista del receptor 5-HT3, ya sea con la olanzapina (10 mg vo dia, en los días 1 a 4) o placebo(2). La proporción de pacientes sin nausea fue significativamente mayor en el grupo de olanzapina, tanto en las primeras 24 horas pos quimioterapia (74 vs 45%) y retardado (42 vs 25%). Las tasas de respuesta completa también fueron más altos con olanzapina en la fase aguda (86 vs 65%), la fase tardía (67 vs 52 %), y durante el período de 120 horas (64 vs 41 %). La adición de olanzapina resultó en más sedación en el día 2 (grave en 5%), que se resolvió a pesar del uso continuado de la olanzapina.

Un estudio fase III en el que 247 pacientes recibieron cisplatino o doxorrubicina más ciclofosfamida fueron asignados al azar a olanzapina (10 mg vo en el día de la quimioterapia y después 10 mg una vez al día en los días 2 a 4) o aprepitant (125 mg vo antes de la quimioterapia, seguido de 80 mg vo en los días 2 y 3), tanto en combinación con palonosetrón (0,25 IV en el día de la quimioterapia) más dexametasona (20 mg el día de la quimioterapia), mientras que el grupo de aprepitant recibió dexametasona 12 mg en el día de la quimioterapia seguida de 4 mg dos veces al día en los días 2 y 3. No se evidenciaron diferencias significativas en la prevención de nausea y vomito agudo y vomito de aparición retardada. Sin embargo, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron una tasa significativamente más alto de control náusea de inicio retardado (69 vs 38%)(11).

La olanzapina ha demostrado ser una opción en el manejo de nausea y/o vomito pos quimioterapia, a dosis de 5mg vo cada 12 horas o 10mg vo día, aunque falta mayor evidencia; las dosis máximas descritas son de 20mg vo día. Puede considerarse como una opción del manejo de estos síntomas en pacientes con manejo de cáncer activo o paliativo con quimioterapia.

Bibliografía

  1. Brafford MV, Glode A. Olanzapine: An Antiemetic Option for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. J Adv Pract Oncol. 2014;5(1):24–9.
  2. Sutherland A, Naessens K, Plugge E, Head K, Burton MJ, Wee B. Olanzapine for the prevention and treatment of cancer-related nausea and vomiting in adults. En: Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2017. Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD012555/abstract
  3. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med. el 5 de junio de 2008;358(23):2482–94.
  4. Chan A, Kim H-K, Hsieh RK, Yu S, de Lima Lopes G, Su W-C, et al. Incidence and predictors of anticipatory nausea and vomiting in Asia Pacific clinical practice--a longitudinal analysis. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer. enero de 2015;23(1):283–91.
  5. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, Aapro M, Gralla RJ, Bruera E, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. septiembre de 2016;27(suppl 5):v119–33.
  6. Hesketh PJ, Bohlke K, Lyman GH, Basch E, Chesney M, Clark-Snow RA, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Focused Guideline Update. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. el 1 de febrero de 2016;34(4):381–6.
  7. Navari RM. Management of chemotherapy-induced nausea and vomiting?: focus on newer agents and new uses for older agents. Drugs. marzo de 2013;73(3):249–62.
  8. Mauri MC, Volonteri LS, Colasanti A, Fiorentini A, De Gaspari IF, Bareggi SR. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics: a critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. Clin Pharmacokinet. 2007;46(5):359–88.
  9. Chiu L, Chow R, Popovic M, Navari RM, Shumway NM, Chiu N, et al. Efficacy of olanzapine for the prophylaxis and rescue of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer. mayo de 2016;24(5):2381–92.
  10. Mizukami N, Yamauchi M, Koike K, Watanabe A, Ichihara K, Masumori N, et al. Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly or moderately emetogenic chemotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pain Symptom Manage. marzo de 2014;47(3):542–50.
  11. Navari RM, Gray SE, Kerr AC. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol. octubre de 2011;9(5):188–95.

Resumen a cargo de Adriana Moncada Sánchez (Algología, INCMNSZ).


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