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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Nuevas perspectivas sobre la buprenorfina.

La buprenorfina fármaco descubierto en 1968 y para el año 1978 es propuesta como tratamiento de la dependencia a opioides. En Octubre de 2002, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) aprobó la utilización de buprenorfina para el tratamiento de la dependencia por este tipo de fármacos.

Su estructura es similar al resto de los opioides, sin embargo, en la posición C-7 contiene un grupo t-butilo. Este grupo ocupa su posición en el espacio cercano al grupo fenilo, lo que contribuye a que sea lipofílico, (lo que permite su disponibilidad tisular y su administración transdérmica), tiene un coeficiente de partición octanol-agua de 1217; peso molecular de 468 Da, corresponde a la siguiente fórmula molecular C29H41NO4

Es un derivado semisintético del alcaloide tebaína, considerado como un opioide fuerte. Entre las características distintivas es un antagonista del receptor kappa y es considerado hasta el momento como un agonista parcial de los receptores Mu, de lo cual, se puede esperar en teoría un efecto techo relacionado tanto con el resultado deseado (analgesia) así como con los efectos secundarios (depresión respiratoria), sin embargo hoy en día es un tema controversial ya que esta definición se ha basado en estudios preclínicos, trabajos recientes demuestran una mala concepción del fármaco al no poder predecir tal efecto techo. En la clínica humana nunca se ha demostrado un efecto techo respecto de la analgesia y ha actuado como un agonista µ puro. Además, ha mostrado una eficacia plena y potentes acciones antinociceptivas, antihiperalgésicas y antialodínicas sin efecto techo, como lo es con los agonistas puros completos, sin presentar relación con la intensidad o calidad del estímulo. Otra de las características es su unión al receptor opioide Mu, ya que lo realiza por una disociación lenta, motivo por el cual presenta una menor de tolerancia.

Tiene una vida media: 21 a 29 horas. Un aclaramiento plasmático de 54 L/hr. Su metabolismo es principalmente hepático por fase I N-dealquilación, aunque también pasa por procesos de glucoronidación. Es regulado por citocromo P450 principalmente por CYP3A4 en un 75% y CYP2C8 en un 25 -30%, su metabolito activo es norbuprenorfina, un agonista más débil del receptor opioide, hasta 40 veces menos potencia analgésica y es relacionado con la depresión respiratoria; posteriormente ambos experimentan glucuronidación (norbuprenorfina y buprenorfina), a cargo de la difosfato de uridin glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y UGT2B7 para buprenorfina y UGT1A1 y UGT1A3 para norbuprenorfina. La excreción biliar es la vía de eliminación principal independientemente de la vía de administración. Se excreta predominantemente como fármaco inalterado a través de las hece (70%) y en orina 30%. Pequeñas cantidades de buprenorfina se difunden a la leche materna

Se ha visto que buprenorfina tiene algún efecto agonista de receptores Delta pero es 10 veces menos potente que sobre Mu y Kappa, mediante este mecanismo se propone a buprenorfina para tratamiento de dolor óseo ya que los receptores opioides delta están presentes en las fibras dentro del hueso; al igual se ha demostrado baja afinidad por el receptor de N-metil-D-aspartato así como por los receptores de serotonina.

Su efecto antihiperalgésico es explicado mediante la activación del receptor ORL (opioid-like-receptor) localizado en la lámina II de la médula espinal, que se ha realizado con esta entidad, lo que sugier que la acción opioide la realiza a nivel de la médula espinal y no a nivel cerebral, sin embargo sigue siendo controversial.

Se describe en la literatura que la concentración plasmática para depresión respiratoria con buprenorfina es de 4.5 µg/L. Una dosis de buprenorfina de 16mg endovenosos corresponde a una concentración plasmática menor de 5 µg/L. Por otro lado, Se realizó Estudio comparativo con fentanilo y buprenorfina en donde se obtuvo como resultado para Fentanilo presencia de apnea a una dosis de 2.9ng/Kg en 4.8 minutos. Correspondiendo a buprenorfina se observó que a una dosis de 3ng/Kg presentó estabilización de la depresión respiratoria entendiéndose como Sin apnea en 117 mins.

En estudios en animales, la buprenorfina no ha demostrado efecto techo relevante para la inhibición del dolor en el intervalo farmacológico, lo cual también se confirma con los datos clínicos en seres humanos, en un estudio clínico en el que se utilizaron dosis altas de hasta 7 mg (esto es hasta nueve parches de 35 µg/h y en un estudio a largo plazo en donde manejaron dosis hasta 5.4 mg) se obtuvo como resultado que en el rango de dosis analgésica hasta un rango superior a los 7 mg la buprenorfina actuó como agonista Mu puro. La curva dosis- respuesta constantemente incrementa hasta un máximo de efecto semejante a agonista µ puros. Con dosis de hasta 3200 mcg/día hay una baja incidencia de efectos adversos clínicamente significativos, con un amplio margen de seguridad (FDA).

Los opioides que tienen una sustitución carbonilo en C6 y un enlace sencillo entre C7 y C8 como es el caso de buprenorfina ofrecen ventajas debido a la ausencia de efectos inmunosupresores. Recientemente se han publicado estudios experimentales en que se comparan los efectos de la buprenorfina y el fentanilo sobre las respuestas celulares inmunitarias del bazo (linfoproliferación, actividad celular de “natural killer”, producción de interleucina 2 e interferón. Estos resultados confirman que la buprenorfina tiene un perfil inmunofarmocológico neutro entre los analgésicos opioides, lo que supone una ventaja en pacientes inmunocomprometidos, sometidos a cirugía o pacientes oncológicos, mientras que el fentanilo tiene un efecto inmunosupresor. Por otro lado los estudios que se han realizado con Morfina se ha visto que disminuyen la respuesta inmunitaria a través de la interacción con Interleucina 2 (IL-2), Interferón-? (IFN-?) Inhibiendo pronunciadamente la inmunidad adquirida, aunado linfocitos citolíticos naturales (NK – Natural Killer). Las células inmunes cuentan con receptores Mu que modifican su expresión, Activa eje HHS produciendo glucocorticoides que causan inmunosupresión. Estudios en modelos animales han demostrado que buprenorfina no afecta la función de los natural killers o macrófagos. Otra ventaja que se puede percibir con buprenorfina es por estimulación de los receptores kappa está relacionada con los efectos de síndrome de abstinencia, y depresión crónica. El antagonismo de este receptor puede inducir presensasión de bienestar y unr efuerzo positivo (Rothman et al., 2000).

Con respecto al hipogonadismo hipogonadotrópico se ha visto que con el uso crónico de Mu agonistas potentes ha estado relacionad con hipogonadismo hipogonadotrópico, pérdida de la líbido, fatiga y puede ocasionar osteopenia y pérdida de masa muscular; en modelos animales la morfina y fentanilo reducen los niveles de testosterona de forma rápida lo que conduce a la necesidad de terapia de reemplazo mientras que buprenorfina no ha demostrado estos efectos y en otro estudio donde es comparada con metadona presenta menor incidencia de disfunción sexual. No presenta variación hormonal en mujeres incluso con dosis altas

Insuficiencia renal y buprenorfina. Hand y cols (1990) estudiaron la cinética de buprenorfina y de norbuprenorfina en 15 pacientes después de la administración de una sola dosis i.v. de 0.3 mg de buprenorfina, donde 9 de ellos presentaron una insuficiencia renal dependiente de diálisis. No se encontraron diferencias en la farmacocinética de la buprenorfina.

20 pacientes es un estudio realizado por Mercadante y cols (de los cuales 8 tenían insuficiencia renal); tampoco se encontraron diferencias en la farmacocinética de buprenorfina entre los pacientes con y sin insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas de norbuprenorfina aumentaron una mediana de 4 veces en los pacientes con insuficiencia renal, pero no se consideró un efecto clínicamente relevante.

De los últimos estudios realizados en este ámbito fue Filitz y cols confirmaron estos resultados recientemente en 10 pacientes con insuficiencia renal terminal tratados con buprenorfina transdérmica al menos durante una semana, demostró en los análisis de sangre que no se elevaban las concentraciones plasmáticas de buprenorfina o norbuprenorfina. Además, ni el compuesto original, ni los metabolitos se eliminan en la hemodiálisis, no hay que ajustar la dosis en los pacientes con disminución de la función renal.

Se han realizado estudios en modelos animales y ensayos clínicos en seres humanos. Estos estudios miden tres propiedades farmacológicas relacionadas: afinidad, actividad intrínseca y eficacia analgésica. La afinidad representa la interacción química fundamental entre un ligando y un receptor. La actividad intrínseca representa el estímulo biológico fundamental impartido por un agonista en un receptor. Ambas de estas propiedades son inherentes a las propiedades fisicoquímicas específicas y a las características conformacionales complementarias del ligando y receptor. La eficacia, por otra parte se ha utilizado para significar lo mismo que la actividad intrínseca o alguna variación de la misma que incorpora varios aspectos de una interacción fármaco-receptor. La buprenorfina posee una afinidad muy alta por el receptor µ-opioide (MOR). Es decir, tiene una alta potencia en estos ensayos, incluso superior a la de la morfina. Sin embargo, muestra una baja actividad intrínseca en los ensayos in vitro. Esta es la principal fuente de datos que ha llevado a la caracterización de la buprenorfina como agonista parcial, un compuesto que Produce menos del 100% de efecto producido por un agonista completo. El problema es que el 100% depende de las condiciones. Por ejemplo, en los mismos ensayos in vitro en los que la buprenorfina es un agonista parcial, también lo es la morfina. Sin embargo, la mayoría de la gente no consideraría la morfina como un agonista parcial en la práctica clínica. McCormack y otros afirman que "cualquier agonista opioide puede convertirse en un agonista parcial dado un estímulo de intensidad suficiente que hace que el agonista supere su reserva de receptores".

La buprenorfina no está asociada con un efecto analgésico de techo en humanos en dosis de 0,2 a 7 mg. Las tomografías por emisión de positrones (PET) de cerebros humanos han demostrado que se consigue una analgesia completa con buprenorfina en dosis que ocupan menos del 100% de MOR.

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Resumen a cargo de de Mario Alberto Sánchez Tapia (Algología, INCMNSZ).


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