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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Nuevos fármacos para el manejo del dolor en el paciente oncológico.

Los pacientes con cáncer suelen presentar dolor en cualquier etapa de la enfermedad, sin embargo es de mayor frecuencia e intensidad en fases terminales(1). En cuanto a la prevalencia se realizó una búsqueda sistemática de la literatura de septiembre de 2005 a enero de 2014 en la que se evidencio que 55% presento dolor durante el tratamiento, 39,3% después del tratamiento curativo y 66,4% en enfermedad avanzada, metastásica o terminal. Por otra parte 38% de los pacientes presentaron dolor moderado a grave(2).

Los mecanismos del dolor son nociceptivos o neuropáticos, pero en la mayoría de los casos por cáncer coexisten los dos. En cuanto a la clínica mucho se ha estudiado acerca del dolor irruptivo el cual se ha definido como episodios de intensidad severa en pacientes que reciben un tratamiento adecuado con opioides (3)(4). El dolor oncológico puede ser manejado con medicamentos de acción prolongada asociado a presentación de liberación inmediata para rescates en periodos incidentales. En dolor moderado se puede iniciar con un opioide débil o un opioide fuerte (a dosis bajas), ajustar dosis según la clínica y en caso de inadecuado control del dolor a pesar de esto o la aparición de efectos adversos no controlables la recomendación es realizar rotación opioide. (4)(5).

No existen datos en cuanto a mayor eficacia de un opioide u otro en cáncer; su elección dependerá de las características de cada paciente y la preferencia del clínico (1). En cuanto a la administración al final de la vida puede ser diferente a la oral, principalmente por vía subcutánea, aunque en la actualidad se están estudiando nuevas vías como la intranasal, transmucosa, entre otras (6). Pueden presentarse varios efectos secundarios algunos de ellos tienden a mejorar o desaparecen con el paso del tiempo, sin embargo otros persisten o empeoran (1) (5). Por lo anterior se han desarrollado nuevos opioides, el objetivo de esta revisión es hacer un acercamiento al respecto.

Hidrocodona: Se comercializa en combinación con paracetamol. Actualmente se cuenta con la presentación de liberación prolongada, con recubrimiento especial de copolimero de amonio-metacrilato, con perlas en su interior, después de la disolución de la envoltura, la permeabilidad del copolimero permite que el fluido gastrointestinal entre en las perlas y solubilice el medicamento. El medicamento activo se difunde fuera de las perlas a una velocidad predeterminada (1). Su metabolismo depende del CYP3A4 y 2D6, con producción secundaria de norhidrocodona e hidromorfona. La hidromorfona es un metabolito activo, más potente que hidrocodona. Existen pacientes con polimorfismos para CYP2D6 que pueden ser metabolizadores ultrarrápidos o lentos y tener menor analgesia (7,8). Se debe tener precaución con el uso conjunto de medicamentos que inhiban la acción de este CYP, puede resultar en una disminución de la depuración de hidrocodona y consiguiente aumento de la concentración plasmática. La hidromorfona es metabolizada por reacción de segunda fase y se elimina por vía renal. La eficacia y tolerabilidad de hidrocodona/paracetamol ha sido comparable con codeína/paracetamol (9). La pérdida auditiva neurosensorial se ha reportado en pacientes que toman hidrocodona, asociado a dosis altas y no se revierte con la suspensión del fármaco (1).

Oximorfona: Deriva del metabolismo de la oxicodona, es más liposoluble que morfina u oxicodona; por lo que atraviesa la barrera hematoencefálica más rápido. Biodisponibilidad del 10% por metabolismo del primer paso (10). Presentación de liberación prolongada, la oximorfona se encuentra dentro de una matriz hidrofílica aglomerada permitiendo una liberación por intervalos de 12 horas. Metabolismo hepático, sus metabolitos incluyen 6-hidroximorfona y oximorfona-3-glucurónido (1)(10). Se ha documentado una relación equianalgesica de oxicodona-oximorfona de 2:1, morfina–oximorfona vía oral 3:1 (11). Se ha encontrado utilidad en pacientes con cáncer aunque aún con evidencia limitada y los efectos adversos son los típicos de los opioides y de intensidad leve.

Tapentadol: Su mecanismo de acción es a nivel de los receptores mu opioides y como inhibidor de la recaptura de noradrenalina (MOR-NRI)(12). El mecanismo MOR interrumpe las funciones pre- y post-sináptica, con modificación en la transmisión de señales ascendentes de dolor en la médula espinal y a nivel supra espinal activa las proyecciones inhibitorias descendentes, mientras que NRI aumenta las concentraciones de noradrenalina sináptica y por lo tanto aumenta la inhibición del dolor en las vías descendentes. Los NRI pueden ser particularmente útiles en el dolor neuropático crónico, también tiene acción en dolor oncológico además de permitir reducir la carga opioide por conjugar varias vías de acción y disminuyendo los posibles efectos adversos (1). Es metabolizado principalmente por reacciones de glucuronidación, con formación de metabolitos inactivos (13). Tapentadol de liberación prolongada no se considera inferior a la morfina en eficacia con buena tolerabilidad en pacientes con dolor oncológico moderado–grave (14). Se ha evaluado la equianalgesia de morfina-tapentadol encontrando una relación 1: 3.3 (15).

Nuevas presentaciones contra el estreñimiento: El estreñimiento tiene un impacto negativo en la calidad de vida. Dentro de las causas de este efecto se encuentra la interacción con los receptores opioides en el tracto gastrointestinal, especialmente en la fase avanzada de la enfermedad. Se ha propuesto el uso de naloxona por su acción antagonista a nivel de los receptores GI, con actividad local en los receptores opioides intestinales, además de limitada disponibilidad sistémica que evita se antagonicen los efectos analgésicos (1). La formulación de liberación prolongada podría aportar beneficios adicionales, manteniendo un antagonismo continuo y reduciendo el riesgo de sobrecarga del sistema enzimático hepático responsable de su metabolismo de primer paso, se ha encontrado una reducción significativa y clínicamente relevante en relación a oxicodona sin naloxona en pacientes con dolor crónico grave y constipación refractario laxante, también tiene impacto en mejor calidad de vida (16).

Naloxegol es un polímero conjugado del antagonista opioide naloxona. El polietilenglicol limita la capacidad del naloxegol para atravesar la barrera hematoencefálica. Este agente tiene la ventaja, en comparación con los laxantes habituales, ya que actúa sobre los receptores opioides periféricos del tracto gastrointestinal, reduciendo los efectos de los opioides sobre el estreñimiento sin influir en los efectos analgésicos. Sin embargo vale la pena mencionar que en el paciente con cáncer avanzado la constipación puede ser multifactorial. (1)

Buprenorfina-naloxona: La buprenorfina un agonista parcial de los receptores mu, se ha combinado con naloxona en una proporción de 4:1; presentación sublingual, el efecto analgésico de buprenorfina predomina pues la naloxona no ejerce ningún efecto clínicamente significativo, esta combinación atenúa la dependencia física de los pacientes disminuyendo el abuso potencial del fármaco (17). La sustitución de tratamiento en dependencia a opioide es entonces la indicación para esta combinación, convirtiéndose en una opción de tratamiento para la dependencia o el abuso opioide en pacientes con dolor crónico y con estreñimiento.

Nuevas vías de administración: La causa más frecuente de disfagia es el cáncer, especialmente los que comprometen cabeza y cuello como el de boca, garganta o esófago. La combinación de dolor crónico con disfagia presenta un desafío en los pacientes son incapaces de tragar sólidos (18). Existen nuevas formulaciones de opioides que pueden mitigar estos problemas asociados con la deglución.

Oxicodona en microesferas para pacientes con dolor crónico y disfagia Estas microesferas se pueden administrar por aspersión sobre comida blanda sin afectar al perfil de liberación de fármaco. Esta presentación se puede administrar directamente a través de tubos enterales de diferentes calibres sin afectar a la liberación del fármaco y sin obstruir los tubos enterales. (19)

Diferentes presentaciones de fentanilo como son la transmucosa, tableta sublingual y spray sublingual, han sido comercializadas en los últimos diez años. La vía intranasal puede tener el beneficio de ser utilizado en pacientes con mucositis oral severa o disfunción salival. Otra opción como alternativa a la solución acuosa es la presentación que contiene pectina y se gelifica cuando se aplica a las superficies mucosas para optimizar la absorción. Diferentes estudios de eficacia han demostrado que todos estos sistemas de suministro ofrecen analgesia en 5-15 minutos y de forma nasal el efecto puede ser más rápido (1).

En conclusión el desarrollo de nuevos opioides y nuevas presentaciones aumenta la cantidad de herramientas en el manejo del dolor pensando en las diferencias de cada paciente y la necesidad de disminuir efectos adversos que pueden afectar la calidad de vida. A pesar de estos avances aún falta mayor evidencia en este campo, sin embargo se abren nuevas opciones interesantes para el manejo del dolor en el paciente oncológico.

Bibliografía

  1. Mercadante S. New drugs for pain management in advanced cancer patients. Expert Opin Pharmacother [Internet]. Taylor & Francis; 2017; 18(5):497-502.
  2. Van Den Beuken-Van Everdingen MHJ, Hochstenbach LMJ, Joosten EAJ, Tjan-Heijnen VCG, Janssen DJA. Update on Prevalence of Pain in Patients with Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis. J Pain Symptom Manage [Internet]. Elsevier Inc; 2016;51(6):1070–1090.e9.
  3. Mercadante S. Breakthrough cancer pain: twenty-five years of study Pain. 2016; 157(12):2657-2663.
  4. Vellucci, R. What to Do, and What Not to Do, When Diagnosing and Treating Breakthrough Cancer Pain (BTcP): Expert Opinion. Drugs. 2016; 76(3): 315-330.
  5. Smith HS, Peppin JF. Toward a systematic approach to opioid rotation. Journal of Pain Research. 2014;7:589-608. doi:10.2147/JPR.S55782.
  6. Masman AD, van Dijk M, Tibboel D, Baar FPM, Mathôt RAA. Medication use during end-of-life care in a palliative care centre. International Journal of Clinical Pharmacy. 2015;37(5):767-775. doi:10.1007/s11096-015-0094-3.
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  8. Haufroid V, Hantson P. CYP2D6 genetic polymorphisms and their relevance for poisoning due to amfetamines, opioid analgesics and antidepressants. Clinical Toxicology. 2015; 53(6): 501-510,
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  19. Fleming AB, Carlson DR, Varanasi RK, Grima M, Mayock SP, Saim S, Kopecky EA. Evaluation of an Extended-Release, Abuse-Deterrent, Microsphere-in-Capsule Analgesic for the Management of Patients with Chronic Pain With Dysphagia (CPD). Pain Pract. 2016;16:334-44

Resumen a cargo de de Adriana Patricia Moncada Sánchez (Algología, INCMNSZ).


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