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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Terapia Intratecal para el dolor relacionado con cáncer.

El dolor es el síntoma más común, enero y estresante en el paciente con cáncer, actualmente se sabe que hasta el 52% de estos pacientes presentaran dolor independientemente del estadio clínico en el que se encuentren, esta prevalencia puede aumentar hasta en el 64% en los pacientes con enfermedad terminal aunado a estas cifras, un tercio de los pacientes presentaran dolor a pesar de haber sido curados. Sólo el 80% de los pacientes van a responder positivamente a la terapia oral y trasndermica mientras que el otro 20% responderán a una terapia alternativa como la invasiva(3).

Los sobrevivientes al cáncer son un grupo de pacientes propensos a presentar síndromes dolorosos crónicos como neuropatía, linfedema, mialgias, artralgias, dolor postquirurgico entre otros. A diferencia de los individuos con dolor crónico no oncológico, los pacientes sobrevivientes del cáncer tienen causas identificables de daño tisular así mismo el dolor puede ser secundario al cáncer como tal o al tratamiento previo de quimioterapia (daño axonal, y disfunción mitocondrial), radioterapia, trasplante de células hematopoyéticas, cirugía, entre otras.

El cuadro doloroso generalmente es manejado con fármacos sistémicos, siendo los opioides la primera línea de tratamiento; actualmente existen algunas preocupaciones por el uso de estos medicamentos sobretodo la inmunosupresión secundaria por lo que se han considerado diferentes vías de administración con el objetivo de la reducción de los efectos adversos y también la administración de fármacos no opioides. La vía intratecal sobrepasa la barrera hematoencefálica y libera el medicamento directamente en el espacio subaracnoideo por medio de un catéter a permanencia conectado a un reservorio controlado por una bomba programable que puede estar implantada o ser externa.

Tradicionalmente esta terapia ha sido considerada como de salvamento para aquellos pacientes que no han respondido o son intolerantes a altas dosis de opioides. Desde 1981 cuando por primera vez se utilizó un reservorio para administración de medicamentos intratecales se han colocado más de 30,000 dispositivos, esta ruta se ha establecido como una alternativa segura para tratar el dolor crónico así como la espasticidad y actualmente se ha incluido a pacientes con dolor crónico no oncológico.(2)

Actualmente existen 3 medicamentos que han sido aprobados por la FDA para el uso intratecal, la morfina libre de preservadores(2), la ziconotida y el baclofen (agonista de los receptores GABA). La ziconotida es un bloqueador de los canales de calcio, por lo tanto es un fármaco no opioide que se utiliza para dolor crónico en el contexto de intolerancia o refractariedad para opioides como Morfina. Estos fármacos se pueden utilizar en contexto de dolor neuropático y nociceptivo según el Consenso de la Conferencia Polianalgésica (PACC), sin embargo también se han utilizado otros medicamentos como hidromorfona, fentanilo, sufentanilo, bupivacaína, clonidina, solos o en combinación. De los adyuvantes antes mencionados, la bupivacaína es la más utilizada, los efectos secundarios se ven con dosis mayores a 15 mg por día por lo que la dosis inicial recomendada oscila entre 3 y 5 mg al día.(5)

La terapia intratecal debe de ser considerada en pacientes con dolor crónico focal intratable y también en aquellos que presentes efectos adversos a la terapia opioide, así mismo existe un subgrupo de pacientes que se puede beneficiar de la terapia intratecal (IT) que son aquellos que van a ser sometidos a regímenes quimioterapéuticos a largo plazo, sin embargo esta descrito que la selección cuidadosa de los pacientes es la clave del éxito, se debe evaluar la adherencia previa la tratamiento prescrito, el deseo y disponibilidad del seguimiento a largo plazo así como la situación anatómica la implantación del dispositivo. (3)

Primero se debe confirmar que el dolor crónico oncológico es refractario a la mayoría de las terapias conservadoras y también que el paciente ha sido evaluado correctamente en la esfera conducta y emocional (evaluación de la personalidad, cognición, componentes ansiosos o depresivos, red de apoyo débil, entre otros). Una vez que se ha establecido que el paciente es candidato a recibir la terapia intratecal las guías PACC recomiendan la realización de una “prueba” terapéutica antes de la implantación del sistema intratecal de liberación (IDSS) para la evaluación de la tolerancia a los medicamentos, esta prueba se hace proporcionando un bolo o infusión continua vía la bomba intratecal. (3)

Esta prueba esta contraindicada en pacientes con comorbilidades relacionadas al tratamiento del cáncer como coagulopatías e inmunosupresión también en pacientes con un pronóstico de vida limitado para así evitar el retraso en la administración de la terapia. Actualmente no existe una definción formal ni consensuada de dicha prueba aunque las guías PACC la definen como exitosa cuando existe una reducción del 50% de la escala de dolor; esta prueba se hace con morfina y ziconotida para determinar las dosis y la tolerancia. El uso de ziconotida IT como monoterapia esta considerado en los pacientes con resistencia a los opioides, con hiperalgesia secundaria o que estén sensibilizados a los efectos adversos, por lo tanto es mejor opción en pacientes con apnea obstructiva del sueño, enfermedad pulmonar, aquellos mayormente propensos a desarrollar un granuloma y pacientes jóvenes con una expectativa de vida mayor.

Hoy en día existen muy pocos estudios aleatorizados y controlados que hayan estudiado al eficacia y seguridad de la terapia intratecal en el manejo del dolor por cáncer. En el 2002 Smith et al. estudiaron un grupo de pacientes (n=203) con cáncer avanzado y dolor refractario seguimiento de 4 semanas a un grupo de pacientes a los que se les colocó un IDDS comparado con otro grupo de manejo convencional; ellos observaron que el 84% de los pacientes en el grupo de IDDS alcanzaron el éxito comparado con el 70% de los pacientes en el grupo de manejo convencional (6). Otro estudio aleatorizado realizado por Staats et al en 2004, evaluando a pacientes (n=101) con dolor refractario por cáncer o VIH con un seguimiento a 11 días, evaluando el uso de ziconotida contra placebo y concluyeron que el 53% del grupo de ziconotida alcanzó menores escalas de EVA comparado contra el 18% del grupo placebo. Existen varios estudios observacionales con con seguimientos de hasta 16 meses en los que se concluye que la terapia intratecal es superior en pacientes con dolor crónico oncológico refractario a tratamiento sistémico.

El procedimiento para la colocación de los sistemas implantables de liberación intratecal conlleva un riesgo de sangrado, infección, fuga y disfunción de la bomba, por mencionar algunos; los catéteres son el componente más susceptible de daño del sistema ya que pueden presentar micro fracturas y fugas del medicamento, esta disfunción se puede identificar por aumento sostenido del dolor y pueden existir datos de abstinencia. (2)

Para la evaluación de la disfunción del catéter esta indicado la realización de un estudio de medicina nuclear con Indio radiomarcado, si el paciente esta estable y no presenta datos de síndrome de abstinencia se puede realizar una resonancia magnética. Además existen otros efectos adversos específicos de los fármacos en cuestión, por ejemplo cuando se utiliza morfina intratecal puede existir depresión respiratoria (efecto adverso más temido definido por la ASA como una FR de 10 a 12 por minuto, desaturación, hipercapnia y signos clínicos de somnolencia, cianosis), formación de granulomas, disfunción endocrina, edema periférico, inmunosupresión, constipación, retención urinaria, prurito, hiperalgesia, tolerancia y dependencia; siendo el prurito el efecto adverso más común con una prevalencia estimada del 0 al 100%.

La incidencia de depresión respiratoria va del 0,1 al 0,4% y se puede revertir con la administración de un antagonista opioide. El riesgo de desarrollar un granuloma en la punta del catéter se ha visto relacionado con la concentración y la dosis de la terapia opioide, cuando esta complicación es detectada la conducta a seguir es la suspensión de la administración del opioide, sin dejar a un lado la evaluación neurológica para la detección de signos y síntomas de compresión medular. En el caso de la ziconotida, la dosis estudiada y recomendada va desde 0,1 a 0,5 mcgs/día con dosis mayores existe mayor probabilidad de aparición de efectos adversos como somnolencia, hipotensión postural, nistagmo, náusea, fiebre y confusión.

Las dosis recomendadas para la morfina IT son de 0,1 a 0,5 mg por día, así mismo es de vital importancia la monitorización continua en las próximas 24 horas de la colocación de dosis IT de opioide sobretodo en pacientes vulnerables como ancianos, jóvenes, pacientes vírgenes a opioides o con comorbilidades significativas. Esta indicada la evaluación endocrinológica antes de iniciar un opioide intratecal ya que los ejes que mas se ven afectados son el eje hipotálamo-hipófisis-gonadas y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.(2)

Hoy en día existe una gran variedad de técnicas para el abordaje del paciente con dolor crónico, por ejemplo, manejo no farmacológico como la fisioterapia y el biofeedback; técnicas de estimulación como el TENS y la acupuntura; técnicas de estimulación, intervenciones regionales y cirugía (4). La administración intratecal de medicamentos permite la reducción significativa de dosis comparada contra la terapia oral teniendo como resultado una disminución en la aparición de efectos adversos. Los datos actuales son muy específicos en cuanto a la reducción del dolor en los regímenes intratecales, mayor costo-efectividad y menor aparición de efectos adversos.

Bibliografía

  1. Bruel B, Burton A. (2016). Intrathecal Therapy for Cancer-Related Pain. Pain Medicine, 0, 1-18.
  2. Prager J, Deer T. (2014). Best Practices for Intrathecal Drug Delivery for Pain. Neuromodulation, 17, 354-372.
  3. Bottros M, Christo P. (2014). Current perspectives on intrathecal drug delivery. Journal of Pain Research, 7, 615-626.
  4. Saulino M, Kim P. (2014). Practical considerations and patient selection for intrathecal drug delivery in the management of chronic pain. Journal of Pain Research, 7, 627-628.
  5. Gulati A, Hunt J. (2014). Considerations for Evaluating the Use of Intrathecal Drug Delivery in the Oncologic Patient. Curr Pain Headache Rep, 18, 391.
  6. Smith TJ, Staats PS, Deer T, et al. (2002). Randomized clinical trial of an implantable drug delivery system compared with comprehensive medical management for refractory cancer pain: Impact on pain, drug-related toxicity, and survival. J Clin Oncol, 20, 4040-9.

Resumen a cargo de de Josué Antonio Montes Pérez (Algología, INCMNSZ).


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