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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Canales TRP nociceptivos en múltiples patologías del dolor.

El dolor constituye una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con un daño tisular, real o potencial, o descrita en términos de dicho daño, según lo definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP).

Como una modalidad sensorial, el dolor representa una parte integral de la vida. Sirve como mecanismo de protección y un sistema de alarma para una amplia gama de condiciones patológicas. El principal y primer proceso es la detección periférica y la transducción de estímulos nocivos que se determinan como dolorosos por las estructuras de orden superior en el sistema nervioso central (SNC). La terminología que ampliamente se ha utilizado para definir este proceso es la "nocicepción”, que explica los mecanismos neuronales y vías para la codificación y el procesamiento de los estímulos nocivos. La nocicepción constituye el proceso fisiológico y/ó fisiopatológico primario de sistemas sensoriales somático, visceral y neurológico. Los campos receptivos especializados así como las entidades moleculares en ellos son llamados nociceptores. Las neuronas sensoriales del sistema nervioso periférico (SNP) que transmiten las señales nociceptivas se encuentran en distintas poblaciones de ganglios sensoriales. Estas neuronas envían estímulos periféricos aferentes a las regiones somáticas, viscerales, craneofaciales, y también se conectan a la médula espinal y el cerebro. Estas neuronas son los mediadores anatómicos y estructurales críticos de la transmisión de señales sensoriales entre el SNP y el SNC.

Las neuronas nociceptivas se caracterizan funcionalmente por el tipo de receptores sensoriales y de canales de iones expresados en la membrana plasmática a través del cuerpo celular y las fibras nerviosas. Estos receptores/canales son vitales para la detección de diversos estímulos nocivos.

Estas neuronas también poseen la maquinaria molecular para convertir las señales nocivas en señales eléctricas y transmitir la información al SNC. Los receptores/canales nociceptivos, proteínas de membrana pertenecientes a la familia de Receptor de Potencial Transitorio (TRP), constituyen el grupo principal de detectores moleculares y transductores. Los TRP son canales de cationes no selectivos con relativamente alta permeabilidad al Ca2+, y son expresados en una amplia variedad de tipos de células y tejidos, tanto en la membrana plasmática como en membranas de organelos intracelulares. Desde su descubrimiento, la familia de proteínas TRP han crecido significativamente, y hasta la fecha consisten en seis subfamilias con 28 miembros de mamíferos; clasificados como canónico (TRPC), vaniloide (TRPV), ankyrin (TRPA), melastatin (TRPM), policistina (TRPP) y mucolipina (TRPML). En general, los canales TRP son transductores primarios de la mayoría de las modalidades sensoriales conocidas como visión, oído, olfato, gusto y tacto, a una amplia gama de estímulos de inocuos a nocivos, y por lo tanto son una de las familias de receptores más ampliamente estudiadas en biología sensorial.

La diversidad de los canales del TRP está vinculada principalmente a las grandes diferencias de aminoácidos en sus extremos citoplasmáticos N- y C-terminales. Basados en su capacidad para detectar y transducir modalidades nociceptivas específicas, los miembros de sólo tres sub-familias TRP (TRPV, TRPA y TRPM), se han agrupado en la categoría de "canales nociceptivos TRP". La activación de los canales nociceptivos de TRP por estímulos específicos nocivos y/o productores de dolor actúa como principal modo de detección y transducción del dolor en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas.

Además, las modificaciones en la función del canal y las propiedades de conducción, así como los cambios en la expresión del gen de los canales TRP nociceptivos se consideran altamente específicos para la nocicepción periférica y el tratamiento del dolor en una amplia variedad de condiciones patológicas. Dado que estudios detallados ya se han llevado a cabo para caracterizar el papel de los canales nociceptivos TRP en patologías como el dolor generalizado y migraña, hoy en día constituyen objetivos atractivos para desarrollo de una nueva generación de fármacos analgésicos y antimigrañosos.

Esta revisión resume la caracterización molecular de los canales TRP nociceptivos, sus funciones constitutiva y moduladora, la expresión y la distribución en tejidos, así como la forma en que estos canales y sus propiedades específicas están críticamente involucrados en varias condiciones de dolor. Asimismo se describe el desarrollo reciente en la orientación analgésica de TRP nociceptivos.

Caracterización de la Función de Canal: Activación por diversos Estímulos Físico-Químicos

La distinta activación físico-química representa la propiedad funcional crucial de los TRP nociceptivos, una propiedad que fue explotada al máximo para ayudar en su identificación y clonación. La mayoría de estos canales resultan ser polimodales, en términos de su activación. Comenzando con los principales canales polimodales nociceptivos TRP que son directamente activados por las temperaturas nocivas (= 43 ? C) y un entorno extracelular ácido (~ pH 6,0 o menos) así como por un ambiente intracelular básico (~ pH 7,8 o más). Una serie de endo-vaniloides y endo-cannabinoides generados por vías del metabolismo lipídico y/ó bajo condiciones inflamatorias también activan directamente estos canales.

Modulación de la actividad y la expresión del canal TRP nociceptivo

La activación del canal nociceptivo TRP en las terminaciones de fibras nerviosas periféricas, al menos para TRPV1 y TRPA1, se ha relacionado directamente con la liberación de neuropéptidos, tales como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y neuroquinina o sustancia P (SP). La elevación local de estos neuropéptidos conduce a vasodilatación y activación de una variedad de células inmunitarias, lo que resulta en la liberación de varios mediadores pro-inflamatorios, factores de crecimiento y péptidos bioactivos, así como condiciones de estrés oxidativo. La mayoría de estos mediadores activan receptores acoplados a proteínas G (GPCR) específicos y receptores de factores de crecimiento (GFRs) en los nervios sensoriales, dando lugar a la activación (o inhibición) de varias proteínquinasas y fosfatasas. Estos efectores de transducción de señales celulares inducen modificaciones post-traducción en múltiples canales nociceptivos, lo que conduce a un aumento en su activación resultando en un aumento en la excitación nociceptiva. Todos estos cambios culminan en la activación de TRPV1 en condiciones fisiopatológicas, resultando en el estímulo sostenido del nociceptor. También, los estímulos mecánicos y mediadores inflamatorios como la bradicinina han demostrado activar TRPA1, otros metabolitos proinflamatorios lipídicos tales como lipoxigenasas que se expresan durante la lesión tisular y/o condiciones inflamatorias, también han demostrado activar tanto TRPA1 como TRPV1.

Estudios recientes han demostrado la traducción rápida de mRNA de TRPV1 en fibras sensoriales periféricas en respuesta a mediadores pro-inflamatorios como la interleuquina-6 (IL-6), aumentando así la magnitud de la excitabilidad del nociceptor.

En total, la modulación de los canales TRP nociceptivos por una diversa cantidad de mediadores inflamatorios proporciona diversos mecanismos para la activación rápida y sostenida de estos canales durante múltiples patologías. En estos procesos subyacen mecanismos para la transducción sensorial periférica, y proporcionan oportunidades y retos para la individualización de la farmacoterapia en múltiples patologías dolorosas.

La participación de los canales TRP nociceptivos en patologías dolorosas

Los canales TRP nociceptivos han demostrado estar involucrados en varias condiciones patológicas relacionadas con el dolor, incluyendo el dolor neuropático y visceral ya sea de tipo oncológico o no oncológico..

Dolor nociceptivo

En condiciones de dolor nociceptivo, la participación de TRPV1 es la más importante y la mejor establecida de todos los canales TRP. La administración de antagonistas competitivos de molécula pequeña de TRPV1 ha demostrado atenuar la hiperalgesia térmica inducida. Resultados similares se han observado en la inducción de la inflamación cutánea.

Un gran número de estudios que utilizan varios modelos animales de enfermedades inflamatorias con dolor han sugerido un papel crítico para los TRPV1 en la hipersensibilidad mecánica inflamatoria. Estos estudios muestran la atenuación de la hipersensibilidad mecánica por: (a) antagonistas de moléculas pequeñas específicas de TRPV1; y/ó (b) la administración de mediadores inflamatorios. Por otra parte, TRPA1 también se ha mencionado como mediador de la hiperalgesia al frío en condiciones inflamatorias persistentes. Otro aspecto de la función crucial que es crítico, es la expresión de TRPA1 para el desarrollo de la inflamación neuropática asociado con dermatitis alérgica.

En los modelos de osteoartritis (OA), tanto TRPV1 y TRPA1 han demostrado desempeñar un papel importante. La inhibición genética y farmacológica de TRPV1 puede reducir los síntomas relacionados a la artritis. Aunado a esto, hay evidencia de la participación TRPV1 en poblaciones de pacientes con OA, incluyendo una variante TRPV1 asociado progresión de la OA de rodilla, y el aumento de la expresión de TRPV1 en la membrana sinovial de la rodilla de pacientes con gonartrosis. Además, la capsaicina en cremas tópicas ha sido utilizada para aliviar las articulaciones dolorosas por desensibilizar nociceptores TRPV1.



Basándose en estos resultados pre-clínicos, varios antagonistas de molécula pequeña de canales nociceptivos TRP, principalmente dirigidas a TRPV1, se han probado en ensayos clínicos para condiciones de dolor inflamatorio múltiple, como el dolor dental y la OA (Tabla 1). La mayoría de los antagonistas TRPV1 de primera generación mostraron alteración en la temperatura del cuerpo, más específicamente hipertermia, y en última instancia se tradujo en pobres resultados y/ó terminación de los ensayos clínicos.

Por lo tanto, se requiere un enfoque basado en la condición patológica para dirigir la activación específica y/o propiedades moduladoras del canal TRPV1, con el fin de eludir el lado de los efectos en la termorregulación.

Dolor neuropático

Las condiciones de dolor neuropático se deben principalmente a la lesión del nervio debido a daños estructurales, ya sea en relación con estados de enfermedad neurológica, viral, metabólica o con el uso de fármacos citotóxicos, principalmente el número importante de estos canales han sido implicados en estados de dolor neuropático asociados con la diabetes y posterior a la administración de agentes quimioterapéuticos.

Asimismo, los inhibidores farmacológicos de TRPA1 han demostrado ser eficaces en la atenuación de la hiperalgesia mecánica asociada con condiciones de dolor neuropático.

Dolor visceral

TRPV1 es el canal TRP nociceptivo mejor estudiado en varias condiciones de dolor visceral.

Los estudios que utilizan la inhibición farmacológica y la eliminación genética de TRPV1 han demostrado disminuir las respuestas a la distensión colorrectal en roedores sanos y con mucosa inflamada. Además se ha mostrado que la inhibición de TRPV1 puede disminuir la gravedad de la enfermedad en una variedad de modelos animales en el inicio y mantenimiento de la hipersensibilidad visceral después de la lesión.

TRPV1 incluso, ha sido relacionado con la gravedad de la enfermedad colorrectal en pacientes humanos, donde la expresión TRPV1 aumentada se correlacionó positivamente con la gravedad de la enfermedad.

TRPV1 también juega un papel crítico en el dolor y las alteraciones en la función de la vejiga después de la inflamación. Resiniferatoxina, un agonista de TRPV1 potente que causa desensibilización prolongada y/o degeneración de las fibras nerviosas que expresan TRPV1, ha demostrado que puede disminuir el dolor de este tipo, así como el número de contracciones de la vejiga en los animales con cistitis. Esta evidencia indica que el canal TRPV1 y fibras nerviosas con expresión TRPV1 son vitales para el desarrollo y mantenimiento del dolor visceral. La inducción de la pancreatitis y el síndrome de intestino irritable en modelos animales conduce a una respuesta nociceptiva atenuada, lo que sugiere una participación importante de estos canales en estas patologías. Aunado a esto, también se ha demostrado que TRPA1 es un componente crítico de los reflejos quimiosensoriales de las vías respiratorias en respuesta a los irritantes; en las terminales nerviosas ha demostrado participar en la mediación de estornudos y el reflejo de tos.

El dolor asociado con el cáncer y otras condiciones patológicas

Dolor oncológico

Varios estudios han demostrado que TRPV1 tiene un papel integral en el dolor relacionado al cáncer. Específicamente, algunos de estos estudios han analizado el dolor del cáncer utilizando modelos de roedores con cáncer óseo, y se encontró que TRPV1 es crítico para el desarrollo de la sensibilidad térmica y mecánica cutánea. Hay muchas quimiocinas, citocinas y otros factores que se liberan en el microambiente del cáncer óseo, incluyendo las prostaglandinas, bradiquinina, ácido lisofosfatídico, y péptido relacionado con la hormona paratiroidea, que se ha demostrado que (o presumiblemente podría) sensibilizar a los TRPV1 que conducen a un aumento de la activación nociceptiva. Además, estos mediadores podrían inducir cambios posteriores en los TRPV1, lo que podría llevar a la sensibilización de los nociceptores. El micro entorno del tumor es generalmente ácido, lo cual podría llevar a cambios de las cargas eléctricas de los TRPV1 activados por protones.

La participación de otros canales TRP nociceptivos en dolor oncológico, no se ha demostrado hasta el momento. Uno de los principales desafíos en esta área ha sido la falta de modelos pre-clínicos que imiten más de cerca la fisiopatología del cáncer avanzado en humanos.

La identificación y clonación de los receptores nociceptivos, principalmente pertenecientes a la familia de canales TRP en la última década y media ha avanzado enormemente nuestra comprensión de la biología de la nocicepción y la sensación de dolor multimodal.

El desarrollo simultáneo de las intervenciones farmacológicas dirigidas a los canales TRP nociceptivos, no sólo ha ido acercándonos a los avances de la nueva generación de fármacos analgésicos, sino que también proporciona información vital sobre los mecanismos de procesamiento in vivo de la señal sensorial. Aunque todavía hay mucho que descubrir en la biología de la nocicepción, el progreso sorprendente y relativamente reciente en la expansión de los conocimientos en esta área de investigación, sin duda dará lugar a un manejo más eficaz de múltiples patologías que involucran el dolor y sobretodo, basado en la evidencia.

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Resumen a cargo de de Ana Gabriela Medina Torres (Algología, INCMNSZ).


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