Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Revisión Bibliográfica

Revisión Bibliográfica: Tapentadol, ¿es realmente diferente de los opioides clásicos?

Modulación descendente

El dolor al igual que muchas otras enfermedades es multi-fisiopatológico y por lo tanto, desde una perspectiva teórica, podría ser mejor tratado con fármacos que actúen por múltiples mecanismos.

El desarrollo de dolor crónico en lo general, y de dolor neuropático en lo particular, parece estar vinculado con alteraciones de los mecanismos de modulación descendente. A pesar de que la estructura precisa y las relaciones funcionales entre el origen supraespinal de las proyecciones moduladoras descendentes del dolor (sustancia gris periacueductal (PAG), medula rostroventromedial (RVM), locus cerúleos (LC) y otras neuronas noradrenérgicas localizadas en el tallo cerebral) son complejas y permaneces siendo objeto de estudio, hoy se sabe que la noradrenalina (NE) es un neurotransmisor primordial de las vías inhibitorias descendentes (DIP) desde el cerebro medio y el tallo hacia la médula espinal (ME).

Las DIP son activadas por los opioides a nivel supraespinal en PAG y RVM, lo que incrementa la liberación de NE en el hasta posterior de la ME para modular la transmisión de las aferencias nociceptivas desde las neuronas de primer orden hacia las de segundo orden en la lámina II del asta dorsal. Al bloquear la recaptura de NE que se libera en ME por la activación de la DIP se potencia el efecto inhibitorio mediado por el agonismo adrenérgico en la vía del dolor.

Ciertas condiciones dolorosas han sido asociadas con la elaboración de receptores adrenérgicos y una elevada sensibilidad a la NE. Recientemente se ha determinado que los controles inhibitorios difusos de daño (DNIC) son sistemas inhibitorios descendentes mediados por la neurotransmisión noradrenérgica, los cuales se pierden después de una lesión nerviosa y que tapentadol podría tener un papel en la restauración de ellos.

Generalidades

Tapentadol (3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil] clorhidrato de fenol) es una molécula sintética no racémica de acción central con un peso molecular de 257.8 g/mol. Otorga analgesia por dos mecanismos diferentes: agonismo débil del receptor opioide mu e inhibición de la recaptura de NE en un radio de potencia constante de 1:1 durante toda la duración de acción de la droga.

Se trata entonces de un opioide atípico, propuesto por algunos como el primero de una nueva clase de fármacos: MOR-NRI.

Farmacocinética

Absorción: Se absorbe rápidamente (Cmax = 2.45 µg eq/ml; time to Cmax=1.25-1.5 h), aunque la biodisponibilidad por vía oral bajo condiciones de ayuno es solamente del 32% debido a un extenso metabolismo de primer paso. Tiene un coeficiente de partición octanol-agua (logP) de 2.87; el AUC para la concentración plasmática sobre el tiempo se incrementa solamente un 25% cuando se ingiere con alimentos grasos.

Distribución: Tapentadol IR se distribuye extensamente (Vd 2127 L) a pesar de su escasa unión a proteínas (20%), su vida media de 4.9 h permite alcanzar el estado estable en 25 a 30 h cuando se administra cada 6 h por vía oral.

Metabolismo: Sufre un extenso metabolismo, primariamente por la uridin difosfato-glucuroniltransferasa (UGT) tipo 1A9 y 2B7, que resulta en la eliminación renal de metabolitos inactivos conjugados con glucurónido o sulfato, siendo tapentadol-O-glucurónido el mayor de ellos. Sólo una pequeña cantidad sufre metabolismo de fase 1 vía N-desmetilación, hacia desmetil-tapentadol (13%) y oxidación, hacia hidroxil-tapentadol (2%) sin embargo, ambos metabolitos son sometidos a reacciones fase 2 y se excretan inactivos.

Eliminación: Tapentadol tiene una cinética de eliminación de primer orden; el aclaramiento corporal total es de 1.51 l/min, con lo que la droga y sus metabolitos se eliminan en un 95% en 24 horas. Únicamente el 3% del tapentadol se elimina inalterado en orina.

Farmacodinamia

El tapentadol se une selectivamente al receptor opioide mu con una afinidad 10 veces mayor, comparado con los receptores delta y kappa. A pesar de que esta unión al receptor mu es entre 5 y 18 veces menor que la de morfina (Ki 0.16), la potencia analgésica de tapentadol es solamente 2 a 3 veces menor que ésta en múltiples modelos de dolor agudo, pero es al menos equipotente en los modelos de dolor neuropático. La inhibición del transportador de recaptura de NE tiene un valor de Ki similar al de venlafaxina en experimentos in vitro.

Lo anterior concuerda con el concepto de la regulación a la baja de los receptores mu en modelos de dolor neuropático y la sobre expresión compensatoria de los ?2– adrenoceptores.

Tapentadol IR fue aprobado por la FDA el 20 de noviembre del 2008 para el tratamiento del dolor moderado a severo en sujetos mayores de 18 años. Un año más tarde, Tapentadol ER fue aprobado también.

Estudios con animales, usando medidas conductuales, farmacológicas, neuroquímicas y neurales han validado el mecanismo de acción dual de tapentadol además, mediante análisis isobolográficos se ha determinado que el efecto analgésico de tapentadol se debe a un pronunciado e intrínseco efecto de sinergia entre sus mecanismos de acción, no simplemente a un efecto aditivo, como es el caso de tramadol y de las combinaciones de morfina con antidepresivos tricíclicos.

Debido a que tapentadol es una molécula activa y no una prodroga, su eficacia no depende del metabolismo en los citocromos hepáticos a diferencia de tramadol y codeína, eliminándose así la variabilidad de la respuesta interindividual.

Interacciones: Gracias a su baja unión a proteínas, la posibilidad de interacciones por desplazamiento es baja. Además no cuenta con metabolitos activos, ni genera una inducción o inhibición significativa de los citocromos, por lo que la probabilidad de interacciones farmacocinéticas con otras drogas es baja también, lo que lo convierte en un fármaco viable para sus uso en pacientes polimedicados y de edad avanzada.

Eficacia: El efecto multimodal de tapentadol ha probado su eficacia en modelos de dolor agudo y crónico, tanto de tipo nociceptivo como neuropático (dolor agudo posoperatorio, osteoartritis de rodilla y cadera, dolor lumbar crónico, polineuropatía diabética y dolor óseo asociado al cáncer). En múltiples estudios clínicos ha demostrado no inferioridad frente a oxicodona (50 mg de tapentadol vs 10 mg de oxicodona).

Perfil de seguridad y efectos adversos

La menor incidencia de algunos de los efectos secundarios típicos de los opioides, cuando se le compara con dosis equianalgésicas de éstos, apoya la hipótesis de que la analgesia por tapentadol está sólo parcialmente mediada por el agonismo opioide, lo cual puede tener implicaciones importantes en la tolerabilidad del fármaco y las consideraciones para una rotación de opioide, ya que el rotar desde grandes dosis de un opioide mayor convencional hacia una dosis equianalgésica de tapentadol puede entrañar el riesgo de datos de supresión aguda de opioides.

En comparación con agonistas opioides puros (oxicodona, fentanil, hidromorfona, morfina y oximorfona), la información derivada de los ensayos clínicos reporta una menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales: náusea y vómito [(5 veces menos probables con tapentadol IR 50 mg (OR 0,21; IC del 95%: 0,13; 0,34) y 3 veces menos con tapentadol 75 mg (OR 0,32; IC del 95% 0,20; 0,50) comparado con oxicodona IR 10 mg)], constipación [8 veces menor con tapentadol IR 50 mg (OR 0,13; IC del 95%: 0,06; 0,30) y 5 veces menos con IR de tapentadol 75 mg (OR 0,2; IC del 95%: 0,10; 0,40) comparado con oxicodona IR 10 mg] y prurito (3 veces menos probable con tapentadol 50-100 mg que con oxicodona 10-15 mg). Sin embargo, los efectos sobre SNC no se ven modificados (somnolencia OR: 1.09; 95% CI: 0.62–1.93 y mareo OR: 1.08; 95% CI: 0.69–1.68) aunque, al igual que con otros opioides, suelen ceder después de 2 semanas de tratamiento.

Debido a que NRI da un efecto ahorrador de opioides, el riesgo de depresión respiratoria es teóricamente mucho menor que con agonistas opioides puros y hasta la fecha no se han reportado casos sin embargo, no se deberán despreciar las posibles interacciones farmacodinámicas con otras sustancias con acción depresora sobre el SNC (BZD, antihistamínicos H, antipsicóticos, etc.) y la función respiratoria.

El perfil de seguridad cardiaco fue estudiado en un RCT donde voluntarios sanos recibieron múltiples dosis de Tapentadol 100-150 mg y no se evidenció ningún trastorno del ritmo o alargamiento del intervalo QT/QTc durante el estudio.

Gracias a este perfil de efectos secundarios que diferencia a tapentadol de los opioides tradicionales, se plantea que la tolerabilidad de la terapia especialmente durante el inicio de tratamiento y la titulación, puede mejorar el apego y reducir la tasa de abandono del tratamiento (36.8% de bandono, 35% con placebo y 5.4% con oxicodona).

En cuanto a los efectos a largo plazo, se sabe que el agonismo crónico del receptor mu provoca en los hombres un estado de deficiencia de andrógenos. En un estudio a 12 semanas se demostró que un menor número de pacientes tratados con tapentadol (10.5%) tuvieron niveles de testosterona inferiores a los hombres tratados con oxicodona/naloxona (45.5%), posiblemente porque el efecto agonista sobre mu de tapentadol es parcial.

Además, tapentadol ha demostrado ventajas sobre morfina y oxicodona en relación al desarrollo de tolerancia y dependencia física en modelos animales, información que se ha corroborado con los primeros datos post marketing, puesto que los reportes de abuso o uso por diversión son escasos. En estudios fase II y III en donde se ha suspendido de forma abrupta la administración de tapentadol a los sujetos, los datos de síndrome abstinencia que han presentado son escasos y de intensidad leve a moderada.

De cualquier forma, ya que tapentadol ejerce menos activación de los receptores opioides que los opioides convencionales se sugiere que durante una rotación equianalgésica, se considere no realizar la reducción recomendada del 30% sobre la dosis calculada para minimizar el riesgo de síntomas de abstinencia relacionados con la interrupción del opioide anterior.

Posología

En México están disponibles las presentaciones de 50 mg y 100 mg tanto de liberación inmediata como prolongada, en el mundo además se cuenta con presentaciones de 75 mg en IR y de 150 mg, 200 mg y 250 mg en ER.

Se recomienda la administración cada 4 a 6 horas, para las presentaciones de liberación inmediata (IR); las dosis acumuladas mayores a 700 mg/día en el primer día de tratamiento y de 600 mg/día posteriormente no han sido estudiadas y por lo tanto no se recomiendan.

Tapentadol de liberación prolongada (ER) debe administrarse cada 12 h, en dosis que van de 50 a 250 mg BID, dosis mayores de 500 mg/24h no se han estudiado y por lo tanto no se recomiendan.

La conversión de tapentadol IR a ER puede hacerse de miligramo a miligramo. La formulación de liberación prolongada se recomienda en aquellos pacientes que requieren analgesia de manera crónica, para facilitar el apego. En un ensayo clínico para determinar seguridad y tolerabilidad a largo plazo se encontró que después de un año de tratamiento el grado de tolerancia que desarrollaron los pacientes fue bajo, por lo que se cree que Tapentadol ER podría usarse con notable seguridad y eficacia a una dosis de mantenimiento estable, una vez hecho el proceso de titulación, para el tratamiento del dolor crónico. La formulación IR se puede usar para el dolor episódico.

Ajustes en insuficiencias orgánicas y edad avanzada

En sujetos con insuficiencia renal grave no se aprecian cambios en el AUC o Cmax en comparación con aquellos con función renal normal. Sin embargo, sí se ha observado acumulación del metabolito inactivo tapentadol-O-glucurónido, con un aumento de 1.5 veces el AUC en insuficiencia renal leve y 2,5 y 5,5 veces en insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente.

Durante la insuficiencia hepática se pueden observan valores más altos de Cmax y AUC para el tapentadol en comparación a su metabolito. Cuando la falla es leve se asocia con un aumento de 1,4 veces en la Cmax y un 1,7 veces en el AUC, en disfunción hepática moderada hay un incremento de 2,5 veces en Cmax y un aumento de 4,2 veces en AUC.

De lo anterior se concluye que no se requiere ajuste en fallas hepáticas leves o renales de leves a moderadas, para fallas hepáticas moderadas (Child-Pugh 7-9, clase B) se recomienda ajustar la dosis o ampliar los intervalos de administración (cada 8 h para IR y cada 24 h para ER). Tapentadol no ha sido estudiado en pacientes con falla renal (TFG < 30 ml/min) y/o hepática severa (Child-Pugh >9, clase C).

El AUC de tapentadol en pacientes ancianos (65-78 años) se ve disminuida hasta n un 16% en ncomparación con los jóvenes (19-43 años) sin embrago, esto no justifica la necesidad de ajustar la dosis en este grupo de edad.

Precauciones: A pesar de que no se ha estudiado en personas con trastornos convulsivos, debido a su efecto inhibidor en la recaptura de monoaminas se sugiere usar con precaución y vigilar estrechamente cuando se combina con antidepresivos. El consumo concurrente con alcohol puede llevar a una sobredosis debido a una liberación rápida del fármaco. Tapentadol está considerado como un fármaco Clase C para el embarazo y no se recomienda su uso durante la lactancia

Rentabilidad: Un análisis de costo beneficio en el que se comparó TapentadoI IR con oxidcodona IR en el tratamiento de dolor agudo determinó que el aumento en los costos asociados directamente al fármaco se sobrecompensan con el ahorro de los gastos derivados del tratamiento de efectos adversos, el abandono de tratamiento por estos últimos y la necesidad de rotación de fármaco. Sin embargo, no se han hecho este tipo de análisis con tapentadol ER ni en padecimientos dolorosos crónicos.

Bibliografía

  1. Langford RM, et al. Is tapentadol different from classical opioids? A review of the evidence. Br J Pain. 2016 Nov;10(4):217-221.
  2. Sánchez Del Águila MJ, et al. Practical considerations for the use of tapentadol prolonged release for the management of severe chronic pain. Clin Ther. 2015 Jan 1;37(1):94-113.
  3. Tzschentke TM, et al. The mu-opioid receptor agonist/noradrenaline reuptake inhibition (MOR-NRI) concept in analgesia: the case of tapentadol. CNS Drugs. 2014 Apr;28(4):319-29.
  4. Hartrick CT, Rodríguez Hernandez JR. Tapentadol for pain: a treatment evaluation. Expert Opin Pharmacother. 2012 Feb;13(2):283-6
  5. Hartrick CT, Rozek RJ. Tapentadol in pain management: a µ-opioid receptor agonist and noradrenaline reuptake inhibitor. CNS Drugs. 2011 May;25(5):359-70.
  6. Hartrick CT. Tapentadol immediate-release for acute pain. Expert Rev Neurother. 2010 Jun;10(6):861-9.

Resumen a cargo de de Irma Guadalupe García Colmenero (Algología, INCMNSZ).


Regresar a la lista de artículos de interés


2018 - Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?