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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Absorción de Fentanilo Sublingual y Bajo Flujo Salival en Dolor Irruptivo por Cáncer.

El dolor irruptivo en cáncer se define como “una exacerbación del dolor que ocurre espontáneamente o relacionada a un desencadenante predecible o impredecible, a pesar del manejo adecuado y relativamente estable del dolor de fondo”.

Este dolor irruptivo es una condición heterogénea, y por lo tanto el manejo debe ser individualizado; el manejo del dolor irruptivo incluye tratamiento de la causa del dolor, evitar y tratar los factores que precipitan el dolor, modificación del analgésico de base o del dolor al final de la dosis, el uso de medicación de rescate, intervenciones no farmacológicas y técnicas de intervención.(1)

Sin embargo la piedra angular del tratamiento del dolor irruptivo por cáncer es el uso de medicación de rescate; en la mayoría de los casos, el mas apropiado medicamento de rescate es el opioide, en lugar de un adyuvante o analgésico no opioide. Tradicionalmente las formas mas comunes de medicación de rescate han sido las formulaciones orales de morfina y otros analgésicos opioides pertinentes. A pesar de esto, la farmacodinamia y farmacocinética de los opioides orales no tienden a reflejar las características temporales de muchos episodios de dolor irruptivo. Por lo tanto el lento inicio de acción (inicio de analgesia: 20-30 min; pico analgésico: 60-90 min) resulta en un retraso e ineficacia analgésica mientras que la prolongada duración de su efecto (3-6 h) da como resultado la aparición de efectos adversos.(1)

La administración de fármacos de liberación y absorción transmucosa oral (sublinguales) es un método alternativo de administración sistémica de fármacos que ofrece varias ventajas sobre los métodos enterales e inyectables. Debido a que la mucosa oral esta altamente vascularizada, y los fármacos son absorbidos directamente hacia la circulación sistémica, sin pasar a través del tracto gastrointestinal (evadiendo el bajo pH gástrico y proteasas) y el metabolismo de primer paso en el hígado. El resultado es una cómoda ruta de administración y un rápido inicio de acción de este tipo de fármacos.(2)

Opioides de liberación transmucosa.

Actualmente se cuenta con opioides de liberación transmucosa (sublingual) de inicio de acción inmediato, indicados para el manejo de dolor irruptivo en pacientes adultos que utilizan terapia de opioides para el dolor moderado a severo.

Aunque algunos médicos tenían la idea de que la ruta de liberación sublingual de la morfina producía rápida absorción, el soporte de la información farmacológica no apoya esta suposición, debido a que las propiedades fisicoquímicas de la morfina no favorecen su absorción sublingual, ya que es uno de los opioides menos hidrofóbicos.

La buprenorfina es un potente opioide sintético, lipofílico, que también se utiliza de manera sublingual, sin embargo se ha demostrado que tiene una biovariabilidad de 28 a 58% de la dosis entre 0.2 a 0.8 mg alcanzada por esta vía, con un tmax de una hora.

Existen presentaciones de Fentanilo de liberación rápida y absorción transmucoso (sublingual) en presentación de tabletas de desintegración (Abstral®), con un inicio de acción de 15 minutos o menos. Esta formulación de fentanilo demostró ser mas eficaz para el tratamiento del dolor irruptivo que el uso de morfina sublingual.(3)

Esta formulación de citrato de fentanilo micronizado unido a partículas transportadoras hidrosolubles es una pequeña tableta que se desintegra dentro de 10 a 15 segundos posterior a su colocación sublingual. Estas partículas transportadoras se adhiere a la mucosa sublingual a través de un componente bioadhesivo disolviendo por completo al fentanilo, que es absorbido a través de la mucosa oral. Las presentaciones de este opioide se encuentran de 100, 200, 300, 400, 600 y 800 mcg.(4)

Salivación e Hipofunción de Glándulas Salivales

La saliva es un biofluido producido principalmente por tres pares de glándulas salivales mayores (Parótidas, sublinguales, submandibulares). La secreción de la glándula salival depende de un reflejo nervioso, que es desencadenado por la activación de quimiorreceptores. Esto es mediado por el sistema nervioso central a través de fibras simpáticas (adrenérgicas) o parasimpáticas (colinérgicas) que provocan la secreción salival.(5) Normalmente el flujo salivar sin estimulación varia entre 800 y 1500 ml/día o de 0.3 a 0.4 ml/min, el flujo menor de 0.1 ml/mín ya es considerado anormal.(6)

La hiposalivación es el hallazgo objetivo de una producción salival disminuida. Y el término xerostomía es el sentimiento subjetivo de boca seca que es generada cuando hay una disminución del 50% de la secreción salival normal.(6)

Es común que los pacientes que cursan con cáncer tengan una hipofunción de las glándulas salivales, ya sea por tumores dependientes de estas glándulas o en región de cuello o en resultado de las terapias utilizadas contra el cáncer como efecto adverso de los quimioterapéuticos (por mucocitis o candidiasis oral) y radioterapia de cabeza y cuello siendo hasta el 100% de los casos. A demás del uso de fármacos que inducen hiposecreción como lo son las benzodiacepinas, antihistamínicos, antiparkinsonianos, antihipertensivos, antidepresivos.

Ahora entendiendo los términos pasados surge una pregunta ¿Qué pasa con la absorción del citrato de fentanilo transmucoso en los pacientes que cursan con bajo flujo salival y con dolor irruptivo por cáncer?

Se ha demostrado que la hipofunción de las glándulas salivales afectan negativamente la farmacocinética de la tableta sublingual de desintegración oral del citrato de fentanilo, disminuyendo la concentración plasmática máxima (Cmax), aumentado el tiempo máximo de observación plasmática (Tmax), y disminuyendo el aérea bajo la curva de concentración-tiempo en 30 min(AUC0-30) y bajo el tiempo de la dosis a la ultima medición (AUClast). Este es un problema a la hora de administrar fentanilo sublingual ya que el inicio de acción depende de la capacidad de la tableta de disolverse con saliva y de absorberse a través de mucosa del piso de la boca.

Usos de sustitutos de saliva o sialogogos para aumento de absorción de Fentanilo sublingual

Para ayudar en la absorción del fentanilo se utilizan sustitutos de saliva como agua al momento de la administración, o utilizando fármacos sialogogos como la pilocarpina. Esto logra optimizar la desintegración de la tableta sublingual. Sin embargo estos métodos son de duración corta y su afecto no aplica para otras formulaciones de fentanilo transmucoso como lo es Efentora® con una desintegración promedio de 14 a 25 min, y no se diga en las formulaciones de otros opioides en los cuales la desintegración de la gragea sea mas lenta. Por lo que se recomienda el uso de sustitutos de saliva o estimulantes de la salivación antes de la administración del fentanilo sublingual para aumentar la desintegración y así lograr un inicio de acción rápida y un mejor control del dolor irruptivo por cáncer.

Bibliografía

  1. Davies A, Mundin G. The Influence of Low Salivary Flow Rates on the Absortion of a Sublingual Fentanyl Citrate Formulation for Breakthrough Cancer Pain. Journal of Pain and Symtom Management, Vol. 51 No.3 March 2016
  2. Hao Zhang, Jie Zhang. Oral Mucosal Drug Delivery. Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Applications. Clin Pharmacokinet 2002;41(9):661-680
  3. Jandhyala R. Fullarton J. Efficacy of Rapid-Onset Oral Fentanyl Formulations vs. Oral Morphine for Cancer-Related Breakthrough Pain: A Meta-Analysis of Comparative Trials. Journal of Pain and Symtom Management, Vol. 46 No.4 Octuber 2013.
  4. Zappetella G, Davies AN. Opioids for the Manegement of Breakthrough Pain in Cancer (Review). The Cochrane Library 2013, Issue 10
  5. Proctor, G. B. The physiology of salivary secretion. Periodontology 2000, 2016,70: 11–25.
  6. Turner M. Hyposalivation and Xerostomia. Etiology, Complications, and Medical Manegement. Dental Clinics of North America. Volume 60, Issue 2, April 2016, Pages 435–443

Resumen a cargo de de Carlos Agustín Martínez Proaño (Algología, INCMNSZ).


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