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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Hiperalgesia inducida por opioides.

La hiperalgesia inducida por opioides (HIO) ha sido claramente demostrada en modelos animales y en humanos voluntarios. Los opioides identificados que causan potencialmente HIO son: remifentanilo, fentanilo, morfina y diamorfina. En pacientes después de la cirugía, la HIO y la tolerancia han sido estudiados después de la anestesia a base de opioides y también durante la analgesia postoperatoria.

Aunque la relevancia clínica de este fenómeno durante el periodo perioperatorio es controversial, varios estudios han demostrado un aumento en las necesidades de opioides y ha empeorado las puntuaciones de dolor en pacientes expuestos a altas dosis de opioides intraoperatorios.

En una revisión sistemática y meta-análisis de HIO en pacientes después de la cirugía. Revela que las dosis altas intraoperatoria de remifentanilo pueden aumentar ligeramente la intensidad del dolor en reposo durante el primer día del postoperatorio 24 h, y aumentar moderadamente el uso de morfina después de la cirugía, sin aumento de los efectos secundarios relacionados con la morfina. Los datos que se recogieron fueron insuficientes para análisis similares de otros opioides intraoperatorios. Esto sugiere que la HIO (o tolerancia aguda) puede ocurrir durante el periodo perioperatorio y debe ser considerado cuando se administran opioides durante la cirugía.

Diferencia entre tolerancia opioide aguda y HIO.

La diferencia entre la tolerancia opioide aguda y HIO es fácil de entender, pero los dos son clínicamente difíciles de separar. HIO se define como el aumento de la sensibilidad a los estímulos dolorosos como resultado de uso de opioides. La tolerancia se define como el requisito del aumento de dosis de un opiáceo para lograr el mismo efecto analgésico. En la práctica clínica, el desarrollo de cualquiera de estos fenómenos conducirá a un aumento del dolor, con la consecuencia habitual de escalada de dosis de opioides.

Fisiopatología de HIO.

El mecanismo exacto de esta respuesta paradójica todavía no está claro, pero es probablemente multifactorial y se puede desarrollar en varios lugares a lo largo del sistema nervioso central y periférico. Varios estudios han demostrado que la alodinia mecánica y / o la hiperalgesia térmica se produce después de la administración de heroína, fentanilo y morfina intratecal.

Una propuesta común ha sido a través del mecanismo que implica al sistema glutaminérgico central para el desarrollo de HIO; en este sistema el neurotransmisor excitatorio adenilato ciclasa, N-metil D-aspartato (NMDA) puede jugar un papel importante.

Se describe la "teoría del proceso oponente", por lo que el efecto central exógena de la droga (actividad antinociceptiva) es contra- equilibrado por una respuesta endógena (actividad pronociceptiva). Los mecanismos biológicos que subyacen a la actividad pronociceptiva se presume son responsables de HIO. Estos incluyen la activación de la NMDA activación del receptor de glutamato, y la liberación de péptidos pronociceptivos tales como neuropéptido dinorfina A y FF.

De acuerdo con esta teoría, la respuesta pronociceptiva se retrasa o enmascara la analgesia después de la administración de un opioide, pero aumenta cuando se administran dosis repetidas. Por lo tanto, uno inicialmente espera ver analgesia en respuesta a la administración de opiáceos, pero desarrollando aumento del dolor con dosis repetidas.

En consecuencia, si un paciente recibe altas dosis repetidas o una alta dosis de infusión continua de un opioide, mientras se encuentre bajo anestesia general, es posible que ellos ya hayan comenzado a desarrollar una mayor respuesta "pronociceptiva" en el momento en que salen de la anestesia.

Otro mecanismo propuesto para HIO es la activación de las vías descendentes de dolor de la médula rostral ventromedial que hace que ciertas neuronas respondan de forma única a los opioides. Una serie de estudios sugiere la implicación de las vías descendentes del dolor en el desarrollo de HIO.

Por último, la disminución de la recaptación de neurotransmisores mejora ciertos aspectos de la vía del dolor, así como los factores genéticos individuales, pueden jugar un factor en la fisiopatología de HIO.

La evidencia reciente implica una variante de empalme del receptor opioide mu conocido como MOR-1K en la aparición de la hiperalgesia inducida por opioides. Los resultados de asociación genética humana y estudios de células de señalización demuestran que la MOR- 1K contribuye a la disminución de las respuestas analgésicos opioides y produce un aumento en la actividad celular a través de señalización Gs. Es evidente que a partir de estos mecanismos propuestos, la fisiopatología subyacente de HIO es compleja.

Diagnóstico de HIO.

No existen criterios oficiales o directrices para el diagnóstico de HIO. Sin embargo, recientemente, se sugieren criterios clínicos para el diagnóstico de HIO.

El dolor de la HIO no necesariamente se encuentra en el origen de la lesión o enfermedad. En su lugar, se manifiesta como dolor generalizado, difuso y mal definido; todo a pesar de aumentar las dosis de opioides.

HIO se sospecha cuando hay un aumento en el dolor percibido con un aumento en el uso de opioides. El consumo de opiáceos no necesariamente tiene que ser crónica ya que esta condición puede presentarse en pacientes que reciben un tratamiento corto de opiáceos, y como se mencionó anteriormente, incluso en el entorno perioperatorio. El dolor de HIO difiere de la tolerancia en que no lo hace mejorar cuando se administran dosis más altas de opioides.

Manejo de HIO.

Es muy difícil y consume mucho tiempo. Una de las opciones para el manejo incluye el destete de opioides, sin embargo, algunos pacientes no comprenden la naturaleza paradójica del HIO y las dosis decrecientes para mejorar el dolor; por lo que es importante el tener una adecuada relación médico-paciente explicándole el fondo para la colaboración del mismo y así tener éxito. Se necesita un buen sistema de apoyo, incluyendo la terapia psicológica para el destete y el retiro por completo de los opioides. Sorprendentemente, no hay estudios que analicen el destete y hay datos limitados que apoyan esta terapia del destete de opioides.

Otra opción es rotar a una clase diferente de opioides; un opioide alternativo se inicia en una cantidad reducida debido a una tolerancia cruzada incompleta que puede permitir una reducción general de la dosis de opioides. Múltiples estudios de casos han sido reportados con una mejor analgesia con la rotación de opioides.

También la adición de opioide ahorradores de medicamentos adyuvantes tales como un AINE, el paracetamol, un anticonvulsivo o un antidepresivo puede ayudar a reducir la necesidad de opioides.

Otras opciones médicas para el manejo de HIO se basan en el uso de antagonistas de NMDA los cuales han demostrado prevenir la tolerancia a los opioides. La ketamina es un antagonista de NMDA que está mostrando un adecuado control en estados de dolor neuropático y también se utiliza para los pacientes que utilizan grandes dosis de opioides. Existe alguna evidencia de que la ketamina puede modular la HIO cuando se administra en el período perioperatorio. Sin embargo no hay grandes ensayos controlados aleatorios que prueben esto en los pacientes.

La metadona aunque es un principalmente es un agonista opioide, tiene un efecto débil del antagonismo NMDA; en múltiples estudios se demostró una mejoría significativa de HIO, sin embargo en pacientes adictos a opioides en mantenimiento con metadona demostraron empeorar la HIO. Esto puede ser debido al complejo desequilibrio de las vías pronociceptivas y antinociceptivas que se produce en la HIO.

Dextrometorfano, comúnmente utilizado como un supresor de la tos, también es un antagonista NMDA. Se demostró que previamente combinado con morfina mostró un alivio superior del dolor en comparación con morfina sola; sin embargo en estudio de seguimiento esta combinación no pudo comprobar su eficacia en el manejo del dolor por HIO.

Buprenorfina, es un agonista y antagonista parcial de opioides kappa. Un estudio de ensayo controlado y aleatorio examinó los efectos en la hiperalgesia tanto por vía intravenosa y sublingual los resultados antihiperalgésicos fueron positivos; sin embargo el efecto a largo plazo de la buprenorfina en la HIO está siendo cuestionable.

Finalmente, los antagonistas opioides puros, tales como la naloxona, podrían tener sentido utilizarlo para HIO y ha demostrado en estudios con animales que ayuda a los efectos antinociceptivos de los opioides, pero no parecen modular o revertir los efectos de HIO. Dosis ultra bajas de naloxona utilizados durante la intervención con remifentanilo puede reducir la tolerancia a los opiáceos, pero no parece alterar la hiperalgesia.

Otros agentes como pregabalina, propofol, y los inhibidores de la Cox-2, óxido nitroso pueden jugar un papel en la modulación de HIO. Cada medicamento interactúa en diferentes aspectos de la vía del dolor; la pregabalina en tejidos neuronales, propofol en los receptores GABA, y los inhibidores de la COX-2 a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los datos clínicos para todas estas clases de fármacos, son limitados.

La mejor manera de abordar HIO o tolerancia aguda será probablemente la prevención. Por esta razón, es prudente considerar alternativas adjuntas de ahorradores de opioides cuando sea posible, en un esfuerzo por reducir el uso de opioides en los pacientes bajo anestesia general; el bloqueo de nervios periféricos y la anestesia neuroaxial puede reducir la necesidad de opiáceos y tienen un efecto ahorrador de opioides. Además, aunque por lo general, fármacos caros tales como esmolol y dexmedetomidina pueden aproximar el efecto de los opioides en el ritmo cardíaco, el control de la presión arterial, y requerimiento anestésico volátil. Sin embargo, muchos pacientes aún requieren opioides durante el período perioperatorio, y de vez en cuando, crónicamente.

Bibliografía

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Resumen a cargo de de Cynthia Marisol Palomo Cervera (Anestesiología).


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