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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Técnicas moleculares selectivas en el manejo del dolor.

Los síntomas del dolor se han tratado con una variedad de medidas terapéuticas en el pasado, pero cuando miramos al futuro comenzamos a encontrar nuevas opciones para el cuidado del paciente, la salud y bienestar individuales.

De acuerdo con la Asociación Internacional del Dolor; el dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociado con el daño tisular, real o potencial; esto es, un síntoma omnipresente que subyace en la mayoría de las enfermedades y diverge en 2 formas únicas: agudas y crónicas.

Se ha avanzado mucho en este campo ya que hoy en día se sabe que el dolor no solo depende directamente de la lesión o enfermedad que la causa, en lugar de ello, hemos aprendido que es una experiencia única, individual y subjetiva que implica no solo las causas biológicas, sino también las causas psicológicas y factores sociales, es por ello que este conocimiento creciente de los mecanismos y factores relacionados con la naturaleza multidimensional del dolor se ha introducido en una mejora de la comprensión de la atención del paciente. Se ha logrado mejora en las cirugías, procedimientos intervencionistas, medicamentos, intervenciones psicológicas y físicas, terapias y enfoques complementarios. Sin embargo el tratamiento para el dolor crónico y locorregional se encuentra entre las necesidades médicas no cubiertas más prevalentes.

Los vectores de terapia génica son una nueva herramienta para el desarrollo de terapias para el dolor molecularmente selectivos y ya han sido probados para proporcionar analgesia duradera en modelos preclínicos. Los avances de la terapia génica guiados por imagen pueden dar lugar a una nueva clase de tratamientos analgésicos selectivos duales que integran la selectividad molecular de genes analgésicos con la selectividad anatómica en técnicas de administración intervencionista.

El dolor crónico es una de las principales causas de consulta médica y de discapacidad según el informe del Instituto de Medicina en el 2011. En general el costo anual de dolor crónico se estima entre $560 y $635 millones de dólares en los EU solamente. A pesar de que el dolor crónico es visto a menudo como un trastorno sistémico, los datos proporcionados por este informe muestran que la mayoría de los pacientes experimentan dolor locorregional. Al igual que el dolor musculoesquelético, en el dolor por cáncer también se presenta con frecuencia el síndrome regional. El 15% de los pacientes con cáncer experimentan dolor localizado anatómicamente, tal como el dolor originado por metástasis óseas o dolor neuropático secundario a la compresión o invasión nerviosa. El dolor en estos pacientes a menudo es difícil de controlar con tratamientos analgésicos sistémicos debido a las altas dosis necesarias para la analgesia desencadenando con esto efectos adversos intolerables, con frecuencia pueden lograrse buenos resultados a corto plazo en estos pacientes mediante la administración regional de los anestésicos locales o por neurolisis selectiva, sin embargo ninguno de estos enfoques es duradero.

LA BÚSQUEDA DE TERAPIAS ANALGÉSICAS SISTÉMICAS: A pesar de la búsqueda de nuevos tratamientos analgésicos durante las últimas décadas, los fármacos disponibles en la actualidad ejercen su efecto a través de muy pocas categorías de dianas moleculares. Los recientes avances en la neurobiología de la nocicepción identificaron una variedad de objetivos terapéuticos localizados en el Sistema Nervioso Periférico que no se utilizan por fármacos analgésicos actuales. Algunos ejemplos importantes incluyen los canales iónicos expresados por neuronas primarias sensoriales, al igual que las citocinas y varios neurotransmisores inhibidores y excitadores que modulan la señal nociceptiva, juegan un papel crítico en la patogénesis del dolor neuropático. La caracterización de estos mecanismos nociceptivos condujo a la búsqueda de una nueva generación de fármacos analgésicos que utilizan las técnicas de algunos fármacos convencionales. Los canales de sodio dependientes de voltaje son responsables de la formación de potenciales de acción en todas las células excitadoras. Varios subtipos se expresan por las neuronas sensitivas primarias pero no por otras células excitadoras tales como las neuronas del Sistema Nervioso Central (SNC) o miocitos. Específicamente [Na.Sub.v] 1.3, 1.7, 1.8 y 1.9 se han descubierto que participan en la nocicepción, además las mutaciones en los genes que codifican estos canales están asociados con trastornos hereditarios del dolor en los seres humanos. Un ejemplo es la mutación del canal [Na.Sub.v] 1.7 el cual resulta en eritromialgia hereditaria, un trastorno autosómico dominante que se manifiesta en hiperalgesia y calor extremo.

ENTIDADES MOLECULARES QUE SE HAN PROBADO EN EL ENTORNO PRECLÍNICO:

CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE: Al igual que el sodio, los canales de calcio dependientes de voltaje se expresan en las neuronas sensoriales primarias como resultado de un aumento de la frecuencia de disparo. En concreto los canales de calcio parecen jugar un papel crítico en el dolor neuropático. La inactivación de este canal inhibe el tráfico de calcio a la membrana citoplasmática y de este modo disminuye la excitabilidad de la membrana de las neuronas nociceptivas, lo que resulta en la atenuación de la conducta algésica. Los Gabapentinoides son la única clase de fármacos analgésicos sistémicos que pueden ejercer su efecto terapéutico a través de la interacción con los canales de calcio y se ha encontrado que son eficaces para el tratamiento del dolor neuropático crónico. Su mecanismo de acción indica que se unen a la subunidad alfa y delta del canal de calcio y por lo tanto se cree que pueden lograr su analgesia a través de esta inhibición.

CANALES DE POTASIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE: Varios canales de potasio se expresan por las fibras nociceptivas primarias, estos se han estudiado a fondo en asociación con el dolor crónico y se ha encontrado que también ejercen su acción en el ganglio de la raíz dorsal mejorando el dolor neuropático. Sin embargo, hoy en día no hay fármacos analgésicos que modulen la señalización nociceptiva a través de estos canales.

CANALES ACTIVADOS POR LIGANDO: Son un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos debido a que sus ligandos endógenos pueden servir como un modelo molecular para el descubrimiento de compuestos con la misma farmacodinamia pero farmacocinética terapéuticamente más favorable. La N-metil-D-aspartato (NMDA) del receptor del glutamato, desempeña un papel clave en el desarrollo del dolor crónico. El antagonista del receptor de NMDA; Ketamina, un agente anestésico general disociativo, se utiliza en ciertos subgrupos de dolor crónico, pero los datos sobre su eficacia no son concluyentes. A pesar de un esfuerzo de investigación en curso, los antagonistas más específicos de NMDA para nocicepción aún no se han encontrado. El receptor transitorio de canales potenciales (PRT) constituyen otra familia de canales de cationes por ligando. Varios de estos canales se expresan por las neuronas sensoriales primarias y típicamente se activan por estímulos nocivos. La subfamilia PRT V1 es un objetivo particularmente atractivo para el desarrollo de fármacos ya que se expresa casi exclusivamente por las neuronas nociceptivas primarias.

CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS: El efecto de la glía en las neuronas sensoriales primarias puede ser mediada por la regulación positiva de citocinas proinflamatorias, incluyendo el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), la Interleucina -1 (L-1) y varias quimiocinas. La citocina antiinflamatoria principal es la Interleucina 10 (IL-10), por lo tanto, IL-10 es un agente atractivo para tratar el dolor neuropático, que es conocido por ser relativamente refractario a los analgésicos opioides. La administración intratecal de IL-10 recombinante se ha encontrado que reduce la neuroinflamación y la alodinia en modelos animales de dolor neuropátco.

LOS NEUROTRANSMISORES QUE MODULAN EL DOLOR: El desarrollo y mantenimiento del dolor crónico se asocia con alteración del SNC. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio y es conocido por interrumpir la señal del dolor a nivel del asta dorsal de la médula espinal, hoy en día existen 2 clases de fármacos GABAérgicos: baclofeno y benzodiacepinas, sin embargo su efecto no es selectivo para las vías nociceptivas resultando en un índice terapéutico muy bajo en el contexto del manejo del dolor.
Otro neurotransmisor implicado en la señalización del dolor es la sustancia P. Esta es producida por las neuronas en todo el SNP y SNC y ejerce su efecto mediante la activación del receptor (NK1) Neuroquinina tipo 1. Los estudios (hechos en roedores) que utilizan este método sugieren que el bloqueo de la señal de la sustancia P se traduce en una analgesia profunda. El hecho de que los antagonistas del receptor NK1 pudieron haber sido considerados un punto importante en el descubrimiento de fármacos analgésicos, trajo la comprensión de que no puede haber un compuesto químico dirigido a un único mecanismo nociceptivo con un alto grado de especificidad que hoy en día pueda superar la actividad analgésica de los opioides.

ANALGÉSICOS LOCORREGIONALES, UN ENFOQUE ALTERNATIVO PARA EL DESARROLLO DE FÁRMACOS: La administración de fármacos intervencionistas para el dolor locorregional crónico es uno de los procedimientos más comunes que se realizan en la práctica clínica, se utilizan múltiples técnicas dirigidas a diversos generadores de dolor guiados en su mayoría por imagen. Los objetivos más frecuentes en la administración de fármacos de intervención son los nervios espinales a los que se accede ya sea vía intratecal o epidural bajo guía fluroscópica. La principal razón de la limitada eficacia de los procedimientos de intervención para el dolor crónico, es el pequeño repertorio de agentes analgésicos disponibles para estas vías de administración.

REQUISITOS PARA UNA NUEVA GENERACIÓN DE FÁRMACOS ANALGÉSICOS PARA USO INTERVENCIONISTA: El agente ideal para la administración intervencionista debe cumplir dos requisitos diferentes a los productos sistémicos desarrollados: 1) Prolongada o incluso permanente actividad después de una sola administración. 2) Capacidad para penetrar en el tejido diana. La combinación de estos dos requisitos parece ser adecuada para el descubrimiento de fármacos emergentes y paradigma del tratamiento de la enfermedad: la terapia génomica.

UNA CLASE DISTINTA DE AGENTES TERAPÉUTICOS: En la terapia génica, un vector sirve como un mecanismo de entrega intracelular para el conjunto de instrucciones proporcionado por el gen terapéutico (transgen) a las células diana. Las proteínas o péptidos codificados se expresan por las células diana, potenciando de ese modo una maquinaria para producir la sustancia terapéutica a nivel local. Los vectores son los virus más comúnmente usados (mediante ingeniería genética) cuya capacidad de replicarse se interrumpe de forma artificial y parte o la totalidad de su genoma se sustituye por un transgen de elección único de otras construcciones de drogas. Las características de la superficie de la cápside determinan su selectividad tisular (tropismo) y esto puede variar independientemente del transgen realizado. Esto proporciona una gran flexibilidad para probar un gran número de productos transgénicos potenciales dirigidos a dianas moleculares que varían.

NEURONAS SENSITIVAS PRIMARIAS COMO EL OBJETIVO DE LA TERAPIA GENÓMICA PARA EL DOLOR: Las neuronas sensitivas primarias, como el punto de agregación de la señalización nociceptiva de la periferia, son un objetivo racional de la terapia génica. Estas neuronas residen en el ganglio de la raíz dorsal, una estructura que es anatómicamente accesible. Estas características han centrado la atención en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal como el objetivo primario para la modulación de la nocicepción. La terapia génica puede ser dirigida a estas neuronas ya sea por la transducción anatómica a estructuras relacionadas funcionalmente tales como la glía o las meninges, con lo que la nocicepción está indirectamente modulada por su interacción con las neuronas del ganglio de la raíz dorsal.

DIANAS MOLECULARES DE LA TERAPIA GÉNICA PARA EL DOLOR: La selectividad molecular de la terapia génica, ha sido de gran interés ya que permite la utilización de mecanismos antinociceptivos que no han sido accesibles por los agentes convencionales. Ejemplos importantes de las dianas moleculares utilizadas hasta la fecha por la terapia génica para el dolor son: 1) Suministro de opioides espinales, 2) Citocinas antiinflamatorias 3) Canales iónicos y factor de crecimiento neurotófico.

ADMINISTRACIÓN DE OPIOIDES MEDULARES: El sistema opioide es un atractivo para la terapia génica debido a la gran experiencia clínica con opioides exógenos. Aunque los opioides modulan el proceso del dolor a varios niveles del sistema nervioso, el depósito de los opioides exógenos en el espacio intratecal es suficiente para lograr la analgesia. La transferencia de los genes opioides a las neuronas del ganglio de la raíz dorsal se ha encontrado útil para reducir el dolor crónico en modelos animales. Este enfoque puede eliminar la toxicidad de opioides administrados exógenamente.

La combinación de la selectividad molecular de vectores de genes con la selectividad anatómica guiada por imagen puede iniciar una nueva era de las intervenciones para el dolor utilizando un enfoque selectivo dual para el analgésico, lo que ofrece nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con dolor locorregional hasta ahora intratable. A pesar de estos avances, todavía existen millones de personas que sufren de dolor, esto produce un costo de millones de pesos a la sociedad. ¿Hacia dónde partimos de aquí?

El objetivo a largo plazo es aplicar este conocimiento para el manejo del dolor. Este esfuerzo requiere avances en biología molecular-ómicos (por ejemplo la genómica, la metabolómica, proteómica) y bioinformática. Estos sistemas de aprendizaje en salud y precisión del dolor están a nuestro alcance, su implementación exitosa consiste en proporcionar de manera adecuada y preventiva una buena evaluación para el tratamiento exitoso.

Bibliografía

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  5. Smith TJ, Saiki CB. Cancer Pain Management. Mayo Clin Proc. 2015; 90 (10); 1428-1439.

Resumen a cargo de de Ana Gabriela Medina (Algología, INCMNSZ).


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