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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Uso de opioides inhalados para tratamiento de disnea.

La Sociedad Americana de Tórax (ATS por sus siglas en ingles) define a la “disnea” como la experiencia subjetiva de malestar al respirar que consiste en sensaciones cualitativamente distintas que varían de intensidad. Estas son sensaciones de “falta de aire” que pueden expresarse independientemente del nivel de hipoxemia o fallo respiratorio que tenga el paciente.

El mecanismo detrás de la disnea no queda esclarecido en su totalidad, pero se piensa que va en relación a la combinación de mecanismos periféricos y del sistema nervioso central. Se sabe que muchas de las áreas corticales que corresponden a la sensación de disnea también tienen relación con áreas de activación de dolor, como la ínsula anteromedial bilateral, la amígdala cerebral izquierda, y el tálamo medial izquierdo. Y que los fármacos utilizados para tratamiento del dolor tienen como blanco algunas de estas áreas.

Dentro de estos fármacos los opioides como la morfina y el fentanilo son los más utilizados para inhibir la percepción central de disnea. A demás, se ha detectado efecto simultaneo local de la morfina sobre receptores opioides en el tracto respiratorio. 1

Estos receptores opioides se encuentran localizados cerca de los lúmenes de las vías aéreas del árbol bronquial, con receptores opioides Mu, Kappa, Delta, localizados en las células neuroendócrinas pulmonares y fibras nerviosas tipo C, que recubren la capa superficial del epitelio bronquial, los cuales inhiben la secreciones de neurotransmisores proinflamatorios, revierten la contracción de músculo bronquial y disminuyen la producción de moco bronquial.2

¿Porqué utilizar opioides inhalados?

Esta es una atractiva alternativa debido al bajo costo, fácil de utilizar y actualmente disponible. A demás de disminuir la disnea por medio de mecanismos periféricos con mínimos efectos adversos sistémicos, debido a menor absorción sistémica.3

¿Pero qué efectividad tiene la vía inhalada para el tratamiento de la disnea?

Existen múltiples indicaciones en pacientes paliativos oncológicos como cáncer pulmonar o situaciones derivadas al propio cáncer como derrame pleural, metástasis pulmonares, obstrucción maligna de la vía aérea,4,5 y no oncológicos como EPOC terminal (enfisema o bronquitis crónica), fibrosis quística, fibrosis pulmonar ideopática, neumonías terminales.6

En las cuales el tratamiento del síntoma disnea es a base de opioides (morfina, fentanilo, hidromorfona). Lo que ha demostrado disminución en escalas numéricas el síntoma de disnea, utilizando la vía oral, parenteral (IV o SC). 4,5,6

Existen múltiples estudios en los cuales se utilizan opioides inhalados como morfina y fentanilo. Estas revisiones exponen que la aplicación de morfina nebulizada puede atenuar la disnea, mediante la inhibición de mecanismos del sistema nervioso central, en conjunto con mecanismos periféricos, sobre todo los mismos aplicados en el sistema respiratorio, a través de los receptores antes descritos.

Estos fármacos son nebulizados a través de una dilución con 2 ml de solución isotónica, en un dispositivo especial como el nebulizador en Jet tipo Pari.

Las partículas de aerosol grandes (2-5 ??m) se quedan preferentemente en el árbol bronquial y tráquea, mientras que las partículas pequeñas (0.5-2 ??m) generalmente alcanzan el alveolo. Estas partículas hacen efecto en aproximadamente 6 a 28 min. Con concentraciones plasmáticas de morfina posterior a la inhalación variable entre cada individuo, con una biovariabilidad de 17% (rango 9-35%). 3

Las concentraciones plasmáticas máximas de morfina se obtienen a los 45 minutos, lo que es seis veces menor que la administración intramuscular. Sin embargo en la revisión sistemática realizada por Jennings, et al en el 2001 se concluyo que se requiere un mayor numero de pacientes para lograr estandarizar dosis, nebulizador y fármaco a utilizar, para tener un panorama más claro de la farmacodinamia y farmacocinética de estos medicamentos por esta vía.3

En un meta-análisis del 2012 realizado por Simon et al, donde se utilizo citrato de fentanilo nebulizado para el control de la disnea, donde se incluyeron 70 pacientes, con un rango de dosis de fentanilo de 25-100 Mcg, se llego a la conclusión de que no existía evidencia de efectividad para disminución de disnea, y mencionan que se necesitan mayor número de estudios controlados. Jensen realizo otro estudio donde se comparo la nebulización de una dosis de 50 Mcg de fentanilo contra placebo en pacientes con EPOC, sin embargo no se encontró significancia estadística en los resultados.3

Shorati´s realizo un estudio donde se administro 1 mg de morfina inhalada en pacientes con EPOC y bronquiolitis obliterante causada por exposición de gas mostaza en Iraq, demostrando que mejoro la disnea en estos pacientes. Sin embargo este estudio tiene algunas limitaciones, como el cálculo de la muestra y su aleatorización.6

En el estudio reciente realizado por Kotrach, et al, donde se nebulizo fentanil a una dosis de 250 Mcg en pacientes sanos sometidos a ejercicio físico atenuante y observar la mejoría de la disnea, no mostro beneficio en el control de la intensidad o la sensación de malestar por disnea.7

Kohberg et al, realizaron una revisión sistémica, donde se evaluaron estudios controlados aleatorizados, con pacientes que padecían fibrosis pulmonar ideopática y disnea posterior a una caminata de 6 minutos, ha los cuales se les nebulizo con morfina, con rango de dosis de 5 a 20 mg, en la cual no hubo un efecto significativo sobre disnea. Sin embargo en algunos artículos donde se administraron 30 mg de morfina, al parecer tuvieron resultado positivo sobre la disnea en reposo.1

En esta revisión se reportaron efectos adversos como constipación, nausea, vómito, somnolencia, mareo aunque con menor frecuencia.1

Por lo mostrado en estas revisiones sistémicas parece haber una gran controversia en la utilización de opioides inhalados y su efectividad para el control de la disnea. Por lo que se necesitaran estudios aleatorizados placebo-controlados con mayor grupo de estudio y análisis multivariado para conocer si en verdad son efectivos por esta vía, y cual es la dosis, nebulizador y fármaco con mayor factibilidad de uso.

Bibliografía

  1. C. Kohberg, C. Uggerhoj, E. Bendstrup. Opioids: an unexplored option for treatment of dyspnea in IPF. Review Articule. European Clinical Respiratory Journal. 2016, 3:30629.
  2. M. Krajnik, E. Jassem, P. Sobanski. Opioid receptor bronchial tree: current science. Review. Curr Opin Support Palliat Care 2014, 8:191–199.
  3. C. Bausewein, S. T. Simon. Inhaled nebulized and intranasal opioids for the relief of breathlessness. Curr Opin Support Palliat Care 2014, 8:208–212.
  4. A. Schmitz, C. Schulz, U. Friebel, et al. Patient-Controlled Therapy of Breathlessness in Palliative Care: A New Therapeutic Concept for Opioid Administration?. Journal of Pain and Symptom Management. 2015.10.015
  5. T. Maeda, T. Hayakawa. Combined Effect of Opioids and Corticoesteroids for Alleviating Dyspnea in Terminal Cancer Patients: A Retrospective Review, Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 2016, April 20.
  6. M. Takeyasu, A. Miyamoto, D. Kato, et al. Continuos Intravenous Morphine Infusion For Severe Dyspnea in Terminally Ill Interstitial Pneumonia Patients. Intern Med 55: 725-729, 2016
  7. H. Kotrach, J. Bourbeau, D. Jensen. Does nebulized fentanyl relieve dyspnea during excersice in healty man?. J Appl Physiol. 118:1406-1414, 2015.

Resumen a cargo de Carlos Agustín Martínez Proaño (Algología, INCMNSZ).


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