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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: AINEs - reacciones adversas e interacciones medicamentosas

Los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) o como se conocen comúnmente anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), presentan propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Estos medicamentos, para realizar estas acciones inhiben a la COX, enzima que convierte al acido araquidónico en prostaglandinas; la prostaglandina G2 por medio de una reacción de perooxidación se convierte a prostaglandina H2 que por ultimo se convierte en cinco prostaglandinas primarias (PGD2, PGE2, PF2a, PGI2 y tromboxano A2). El tromboxano A2 estimula la agregación plaquetaria y la formación de coágulos sanguíneos en plaquetas y en prostaciclinas (vasodilatador que inhibe la agregación plaquetaria) en el endotelio.

La COX presenta dos isoenzimas, COX1 o constitutiva envuelta en la gastroprotección del acido gástrico y en la formación de tromboxano en plaquetas. La COX2 o inducida, por mediadores de la inflamación esta asociada a la inflamación, pero también se puede expresar de manera constitutiva donde contribuye al funcionamiento de la fisiología renal, función reproductiva, resorpción ósea y neurotransmisión.

Las interacciones medicamentosas de AINEs con otros fármacos pueden llegar a resultar en diversas interacciones farmacocinéticas, farmacodinamicas, combinación farmacéutica o una combinación de estos tres mecanismos.

Al hablar de reacciones adversas es importante evaluar si los AINEs fueron administrados por medio de una receta o por venta libre o administración propia de estos fármacos, ya que esta demostrado que a mayor dosis mayor reacciones adversas.

Los AINEs son el grupos farmacológico después de los antibióticos con mayor reacciones adversas en el mundo (20-25%). La OMS definió a la reacción adversa a medicamento como cualquier efecto no deseado, no intencionado y nocivo que ocurre a dosis preventivas, diagnosticas o de tratamiento. Y se conocen como reacciones predecibles (tipo A) las cuales son dosis dependientes y secundarias a acciones farmacológicas del medicamento (sobredosis, efectos adversos, interacciones medicamentosas) y no predecibles (tipo B), las reacciones que no son dependientes de dosis, y son en personas susceptibles (intolerancia al medicamento, reacciones alérgicas o seudoalérgicas).

Las reacciones adversas tipo A que mas se relacionan a AINEs son gastrointestinales, cardiovasculares y renales.

Efectos gastrointestinales

Estos efectos van desde dispepsia hasta sangrado de tubo digestivo y perforación. Existen diversos metaanálisis que concluyen que los efectos gastrointestinales de los AINEs varían tanto por la dosis como por el AINE utilizado; la aspirina aumenta el riesgo de sangrado aun en dosis bajas cardioprotectoras (75-300 mg/día). El estudio PAIN demostró que el ibuprofeno administrado sin receta medica presento menores o iguales eventos adversos que paracetamol y menores que aspirina durante 1-7 días de tratamiento, además este estudio identifico diversos factores que estuvieron relacionados a estos eventos adverso, los cuales incluyen al sexo femenino, pacientes geriátricos, altura (< 160 cm) o el uso de estos fármacos para dolor musculoesquelético.

Los AINEs administrados sin receta medica por menos de 3 días no causa ningún evento adverso pero se observo toxicidad GI cuando se administraron de 4 a 7 días.

El riesgo de evento adverso gastrointestinal aumenta cuando se administra un AINE junto con aspirina, y puede disminuir su toxicidad administrando un inhibidor de la bomba de protones.

Además de los AINEs y anticoagulantes inducen sangrado de tubo digestivo alto y bajo. La administración de inhibidores de la bomba de protones para disminuir el riesgo de sangrado de tubo digestivo alto esta bien documentado, pero existe riesgo de sangrado de tubo digestivo medio (intestino delgado), ya que su uso mas la supresión acida aumentan el crecimiento bacteriano con consecuente lesión del intestino delgado. Por lo que se puede utilizar fármacos mucoprotectivos como misoprostol o rebamipida para la prevención de lesiones en intestino delgado inducida por AINEs.

Efectos Cardiovasculares

Todos los AINEs con excepción de aspirina, se asocian a un incremento potencial de riesgo trombótico cardiovascular.

La FDA etiqueto a los AINEs como “el riesgo de ataque al corazón o ataque cerebral se incrementa, si se utiliza mas dosis de la recetada o por mas tiempo del recetado”, como no existe un tiempo de latencia para el riesgo trombótico, se deben de administrar con la menor dosis y tiempo posible.

La mayoría de los AINEs descritos que presentan efectos adversos cardiovasculares son los inhibidores de la COX2, los cuales se desarrollaron para disminuir los efectos adversos gastrointestinales.

El ibuprofeno y naproxeno están asociados a menor riesgo de presentar estos efectos adversos, pero a mayor tiempo de utilización (mayor a 3 meses) incrementan este riesgo.

El riesgo incrementa con los inhibidores de la COX2 cuando los pacientes presenta hipertensión arterial secundario a la inhibición de la COX2 en el riñón.

Efectos renales

Todos los AINEs alteran la función renal al inhibir la COX1 la cual regula la hemodinamia renal y la filtración glomerular y/o por inhibir la COX2 que media la excreción de agua y Na. Los síndromes causados por los AINEs son retención de Na, edema periférico, incremento de la presión arterial y peso, falla cardiaca congestiva, hiperkalemia, falla renal aguda. Los factores de riesgo incluyen deshidratación, disfunción hepática o renal preexistente, síndrome nefrótico con proteinuria, pacientes de edad avanzada (> 65 años), DM 2, HTA y falla cardiaca congestiva.

Disminuyen la respuesta de los diuréticos y empeoran la insuficiencia renal asociados a IECAS y de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

En general el uso de ibuprofeno sin receta medica se asocia a menores efectos adversos renales, pero aumenta el riesgo a mayor dosis.

Interacciones medicamentosas

Antihipertensivos y diuréticos
La eficacia de los medicamentos que actúan en las prostaglandinas renales como furosemida o que modifican su efecto como IECAs se reduce, produciendo incremento de la tensión arterial con la coadministración de AINEs por inhibición de las prostaglandinas renales e incremento de la retención de líquidos.

Existe un incremento de 2.2 mmhg de la presión arterial media en 24 horas de administración de ibuprofeno a dosis mayores de 1800 mg/día. Y ocurrió un incremento mayor cuando se combino con la administración de diuréticos tiazidicos, IECAs o inhibidores de la angiotensina II. Este aumento de la presión arterial aumenta el riesgo de enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad arterial periférica o falla cardiaca congestiva. Y con los diuréticos además aumenta el riesgo de falla renal, hiponatremia, hiperkalemia en pacientes geriátricos y en deshidratación. Esta combinación de AINEs con IECAS, inhibidores de la angiotensina II y diuréticos son conocidos como el “triple golpe”, y se les atribuye falla renal como mayor efecto adverso.

Los antagonistas de la aldosterona como la espirinolactona esta asociada a un mayor riesgo de sangrado del tubo gastrointestinal alto y no se debe de utilizar junto con AINEs por aumentar aun mas este riesgo.

La indometacina atenúa los efectos antihipertensivos de los beta bloqueadores.

Antitrombóticos
Los AINEs en combinación con aspirina resulta en una competición por el sitio de acción de la COX1 en la plaquetas, resultando en un bloqueo de la acción de la aspirina y producir formación de coágulos sanguíneos y aumenta el riesgo de infarto al miocardio al administrar mas de cuatro veces a la semana esta combinación de fármacos, por lo que su administración conjunta debe de espaciarse cada 8 horas el AINE y después de un tiempo mayor de 30 minutos para disminuir este riesgo.

Los AINEs en combinación con warfarina aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal y el paracetamol principalmente su metabolito (N-acetyl-para-benzoquinone-imine) interfiere con el ciclo de la vitamina K reduciendo la síntesis de factores de coagulación y excesiva anticoagulación, mas warfarina aumenta el INR y sangrados.

Antidepresivos
Algunos antidepresivos aumentan el riesgo de sangrado al combinarlos con AINEs

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
Aumentan el riesgo de sangrado al inhibir la función y adhesión plaquetaria. Y su coadministración con AINEs aumenta mas el riesgo de sangrado.

Litio
Los inhibidores de la COX2 e ibuprofeno y naproxeno al coadministrarlos con litio aumentan su concentración plasmática al disminuir su excreción renal por inhibición de prostaglandinas renales, produciendo temblores, nausea, vomito, insuficiencia renal, debilidad, ataxia, incremento del tono muscular, disartria, letargia, sedación.

Antirreumáticos/quimioterapéuticos
El uso de metotrexate y la coadministración con AINEs, disminuyen su eliminación renal produciendo un aumento de sus concentraciones plasmáticas y toxicidad (falla renal y pancitopenia a dosis altas de metotrexate) y un acumulo de este fármaco causa una depleción de la medula ósea.

Corticoesteroides
Los corticoesteroides orales mas AINEs aumentan el riesgo de ulcera péptica y sangrado gastrointestinal, con mayor riesgo con paracetamol que con ibuprofeno. Aunque no hubo riesgo aumentado al coadministrarlos con inhibidores de la COX2.

Efectos en la mujeres
En pacientes que se encuentren en terapia de reemplazo hormonal y la administración de AINEs aumenta el riesgo de infarto al miocardio. Y en mujeres en edad fértil se incremento el riesgo de abortos hasta en un 80% cuando se administra por mas de 1 semana y cerca del día de concepción; este riesgo es mayor con aspirina y diclofenaco, pero con paracetamol no hay un riesgo aumentado. Por lo que disminuyen la fertilidad y abortos.

Las reacciones adversas tipo B que mas se relacionan a los AINEs son reacciones de hipersensibilidad como asma, rinosinositis, anafilaxia, urticaria y reacciones tardías en órganos y piel. El grupo de AINEs de acido proprionico (naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno) tienen mas reacciones anafilácticas que los otros grupos. El grupo de pirazolonas (metamizol, dipirona, etc) producen mas riesgo de anafilaxis por inducir mediadores de IgE, y producir agranulocitosis y anemia aplásica.

Debido a estas reacciones adversas e interacciones medicamentosas de los AINEs con otros fármacos, la FDA y la EMA (European Medicine Agency) recomiendan el uso de AINEs con la menor dosis efectiva por el menor tiempo necesario para el control de síntomas.

Bibliografía

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Resumen a cargo de de por Baltazar García (Algología, INCMNSZ).


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