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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Psicoestimulantes en cuidados paliativos.

Según lo reportado por la literatura la fatiga representa el síntoma de mayor prevalencia en pacientes con enfermedad avanzada en las unidades de cuidados paliativos. Se estima que en la población oncológica la presencia de fatiga ocurre con una frecuencia del 60 a 90% de los casos. La European Association of Palliative Care define la fatiga como la sensación subjetiva de cansancio, debilidad o falta de energía. Este síntoma representa una de las principales quejas del enfermo terminal debido a que su severidad impacta de manera considerable el estado funcional para la realización de actividades cotidianas o incluso limitando la capacidad de autocuidado.

Aunque la etiología precisa aún permanece no completamente esclarecida se han propuesto algunos mecanismos involucrados tales como:

Alteraciones inmunológicas: Producción de citoquinas inflamatorias.
Alteraciones endócrinas: Disfunción del eje hipotálamo-hipófisis.
Fármacos: Opioides y agentes empleados para la quimioterapia.
Otros problemas relacionados al cáncer: Ansiedad, depresión, anorexia-caquexia, anemia, disfunción cognitiva y alteraciones de la calidad del sueño.

El tratamiento que se ha propuesto abarca medidas no farmacológicas y farmacológicas:

Medidas no farmacológicas: Educación del paciente, terapia cognitivo conductual, ejercicio y terapia física. Siempre es importante controlar los factores contribuyentes cuando sea posible y explicar al paciente sobre la presencia de este síntoma como parte de la progresión de la enfermedad.
Medidas farmacológicas: Se ha sugerido el uso de psicoestimulantes. De estos los que cuentan con mayor estudios clínicos corresponden a modafinilo y metilfenidato.



Medidas farmacológicas

Grupo de drogas con capacidad de sobre regular la actividad cortical y producir un aumento transitorio de la actividad psicomotora. Su mecanismo de acción se basa en el incremento de la transmisión dopaminérgica y noradrenérgica en el sistema límbico y la corteza prefrontal.

Metilfenidato

Este fármaco es un derivado de la piperidina con propiedades estructurales y farmacológicas similares a las anfetaminas. A pesar de que su uso fue aprobado por la FDA para el tratamiento de narcolepsia y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención representa una de los fármacos con mayor número de estudios clínicos para el tratamiento de fatiga asociada a cáncer.

Se administra como una mezcla racémica cuyo efecto clínico depende del isómero dextrógiro. Su mecanismo de acción corresponde a la inhibición de la recaptura de dopamina y norepinefrina en zonas específicas cerebrales como la corteza prefrontal, núcleo acumbens y área ventral tegmental. Su biodisponibilidad oral es del 30% y posee una eliminación renal de aproximadamente el 80%. Sus principales efectos adversos son cefalea, psicosis, agresividad, convulsiones, dolor abdominal y arritmias potencialmente letales.

Modafinilo

Este psicoestimulante posee propiedades estructurales y farmacológicas no relacionadas a anfetaminas y su uso fue aprobado por la FDA en entidades clínicas como narcolepsia, síndrome de apnea obstructiva del sueño y trastorno del sueño asociado a horario laboral.

Otras indicaciones “off-label” en las que se ha utilizado este fármaco con resultados diversos son:

- Fatiga asociada a condiciones médicas específicas: cáncer, VIH, esclerosis múltiple, fibromialgia y Parkinson
- Depresión recurrente
- Esquizofrenia
- Parálisis cerebral

Su mecanismo de acción no ha sido completamente identificado, se sugiere que su efecto clínico está mediado por la inhibición de la recaptura de dopamina y norepinefrina. Por otra parte también se han propuesto otros efectos específicos tales como:

- Disminución GABA en el núcleo acumbens
- Incremento del glutamato en hipocampo
- Modulación del sistema de hipocreatinas en hipocampo
- Liberación de histamina en el núcleo tuberomamilar

Se administra como una mezcla racémica y su efecto farmacológico depende de la forma dextrógira. Se encuentra disponible como comprimidos de 100 y 200 mg y la dosis máxima recomendada es 600 mg/día. Se une a proteínas plasmáticas en un 60&% (albúmina) y posee una vida media de 12-15 horas. Su metabolismo principalmente hepático depende la vía enzimática del CYP-P450 3A 4 y 5. Su eliminación renal es menor al 10% sin cambios. Sus principales efectos adversos son cefalea, ansiedad, alucinaciones, diarrea, insomnio, taquicardia/palpitaciones, dispepsia y mareo.

Modafinilo y fatiga asociada a enfermedad oncológica

En un ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado se evaluó el efecto de modafinilo en la fatiga asociada a quimioterapia con docetaxel en pacientes con cáncer metastásico de próstata y mama. Se incluyeron un total de 83 pacientes divididos en dos grupos: modafinilo 200 mg/día y placebo. Al final del estudio no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos comparados. Se observó una discreta tendencia hacia la mejoría clínica en el grupo de pacientes con modafinilo. La presencia de efectos adversos fue similar entre ambos grupos.

Por otra parte un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 208 pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas evaluó el efecto de modafinilo durante 4 semanas; 100 mg/día las primeras 2 semanas y 200 mg/ día en las últimas 2 semanas. Los resultaos no evidenciaron diferencia alguna entre ambos grupos comparados.

Metilfenidato en fatiga y depresión en pacientes con enfermedad (oncológica y no oncológica)

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado por Kerr CW, et al, estudió a 30 pacientes a cargo de una unidad de cuidados paliativos con una calificación de al menos 4 puntos en una escala del 0-10 en relación a la presencia de fatiga y depresión. Se dividieron en dos grupos de 15 pacientes: El primero recibió metilfenidato a una dosis inicial de 5 mg/día hasta titular a una dosis máxima de 40 mg según la respuesta sintomática y un grupo el cual recibió placebo. Los hallazgos encontrados mostraron que los pacientes con metilfenidato tuvieron mejoría de la fatiga y depresión con menores puntuaciones en la escala visual análoga, la dosis efectiva en el día 3 fue de 10/día mg mientras que para el día 14 fue de 20 mg/día.

Modafinilo y metilfenidato en fatiga asociada a cáncer

En una revisión sistemática y meta-análisis publicada en el 2015 por la European Journal of Cancer Care se evaluaron un total de 10 ensayos clínicos controlados doble ciego y aleatorizados: 7 ensayos clínicos para metilfenidato (661 pacientes) y 3 para modafinilo (921 pacientes). Los resultados indican que metilfenidato parece ser efectivo en el tratamiento de la fatiga asociada al cáncer, sin embargo modafinilo no mostró más eficacia en comparación con placebo. Los efectos adversos fueron similares en ambos fármacos.

Conclusión

La evidencia actual sugiere que metilfenidato puede ser útil en el manejo de la fatiga asociada a enfermedad oncológica y ante la falta de resultados concluyentes su uso debe ser cauteloso tomando siempre en cuenta factores como la etapa clínica de la enfermedad, estado funcional del paciente y la expectativa de vida. Una de las principales ventajas es el rápido efecto clínico obtenido dentro de las primeras 24 a 48 horas, sin embargo no existen estudios que determinen la seguridad de su uso después de 8 semanas.

En relación a modafinilo parece no modificar la intensidad en la fatiga asociada a cáncer, sin embargo en otro sentido pudiera tener un papel en la mejoría de la somnolencia asociada a enfermedad avanzada. Los estudios con este fármaco han mostrado discreta mejoría sintomática sobre todo en pacientes con puntajes basales más severos en relación a fatiga.

Bibliografía

  1. Yennurajalingam S and Bruera E. Review of Clinical Trials of Pharmacologic Interventions for Cancer-Related Fatigue, Focus on Psychostimulants and Steroids. The Cancer Journal Volume 20, Number 5, September/October 2014
  2. Hovey E, et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of modafinil for fatigue in patients treated with docetaxel-based chemotherapy. Support Care Cancer (2014) 22:1233–1242
  3. Spathis A, et al. Modafinil for the Treatment of Fatigue in Lung Cancer: Results of a Placebo-Controlled, Double-Blind, Randomized Trial. J Clin Oncol 2014 32:1882-1888
  4. Portela MA, et al.The use of psychostimulants in cancer patients. Current Opinion in Supportive and Palliative Care 2011, 5:164–168
  5. Neefjes E, et al. Aiming for a Better Understanding and Management of Cancer-Related Fatigue. The Oncologist 2013;18:1135–1143

Resumen a cargo de de por Sergio Zúñiga (Algología, INCMNSZ).


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