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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Dolor en enfermedad de Fabry.

La enfermedad de Fabry (EF), conocida también como Anderson-Fabry, la cual se describio por primera vez en Alemania, en 1898 por Johannes Fabry y William Anderson, también ha sido nombrada angioqueratoma corporis difuffusum por sus manifestaciones dermatológicas (1). Debido a su baja prevalencia de 1:40,000-170,000 nacidos vivos (2), ha sido cataloga como enfermedad huérfana o raras.

Esta enfermedad de almacenamiento lisosomal, hereditaria ligada al cromosoma-X es causada por una deficiencia de la enzima a-galactosidasa (a-GAL A), codificada por el gen GLA (3), el déficit en la actividad de esta enzima tiene como consecuencia disminución en la capacidad para catabolizar a los glicoesfingolípidos con residuos terminales a- galactosil principalmente globotriaosilceramida-3 (GL3) (4) en el interior de los lisosomas, este acumulo se manifiesta de diferentes maneras, las cuales dependerán del tejido donde se encuentren acumuladas, de ahí el porqué es conocida como una entidad multisistemica y de la diversidad de su sintomatología (5), un ejemplo claro es derivado del acumulo dentro del endotelio vascular y en los tejidos viscerales, esta acumulación puede ocluir la luz de los vasos (6) contribuyendo a eventos isquémicos. Dentro de los principales síntomas descritos son dolor de tipo “neuropático, severo” e “hipohidrosis” que habitualmente aparece en las tres primeras décadas de la vida (7), angiqueratoma, opacidad cornal y/o cornea verticillata, falla renal, cardiomiopatía y accidente vascular cerebral (8), las acroparestesias que usualmente comienzan en las primeras dos décadas de vida, incluso reportadas desde los 4 años (6) presentes en el 60-80% de los niños se exhibe en ambos sexos, han sido descritas como sensaciones quemantes, punzadas, piquetes generalmente localización en las extremidades principalmente manos y pies (9). Puede ser precipitado debido a fiebre, ejercicios, fatiga, estrés, cambios rápidos de temperatura principalmente temperaturas frías (10).

A lo largo del tiempo se han descritos 2 tipos de dolores en EF, el primero es episódico conocido como las crisis del paciente Fabry, y el segundo dolor neuropático crónico secundario a EF, donde las principales diferencias son la temporalidad e intensidad. Melzack and Casey (1968) sugieren que basados en el “mecanismo neurofisiológicos del dolor”, la valoración del paciente con EF debe incluir 3 dimensiones: discriminación sensorial, motivación afectiva y evaluación cognitiva (8-9) a pesar de que se habla de incidencias de dolor neuropático en EF de hasta un 80% (11-12) en la gran mayoría de los reportes donde se hace referencia al dolor se utiliza el instrumento de medición llamado “Brief Pain Inventory” (BPI) el cual se encuentra validado en español y es utilizado para medir “intensidad del dolor producido por cáncer” (13). Existe un debate en la literatura si el dolor en EF es de tipo neuropático. Las biopsias de piel no han puesto de manifiesto una disminución de la densidad de fibras nerviosas de la inervación de las glándulas sudoríparas, pero han demostrado almacenamiento de inclusiones intracitoplasmáticas lípidos laminares en las glándulas sudoríparas, particularmente en las células mioepiteliales y los pequeños vasos alrededor de las glándulas endocrinas (14-15).

La etiología exacta del dolor “neuropático” en pacientes con EF continúa siendo incierta, sin embargo, existen diferentes estudios donde se hace referencia a la fisiopatología del dolor, es probable que el aumento de los niveles de globotriaosilceramida en compartimentos membranosos extra-lisosomal interfieren con la función de proteínas críticas, tales como canales de iones (16). En un estudio donde se vigilaba la hiperactividad vascular en pacientes con EF los resultados no mostraron diferencia significativa entre los niveles de epinefrina y norepinefrina entre los pacientes controles y los pacientes con EF, se concluye que el origen pudiera ser secundario a alteraciones en los vasos sanguíneos, y esto generar el dolor neuropático. El dolor es asociado a una alteración en fibras nerviosas pequeñas las cuales son responsables de la percepción del frio sensación referida en EF (6).

En un artículo publicado en el 2002 por Birklein, donde se intenta describir los mecanismos por los cuales el dolor neuropático aparece en la EF, se mencionan que los más importantes son la acumulación y la mala distribución de los canales de Na+ en los axones lesionados, el daño en la unión simpática aferente, desinhibición de la nocicepción y sensibilización nociceptiva central o periférico.

Desafortunadamente no existe suficiente número de artículos que expliquen el mecanismo por el cual se produce el dolor de tipo neuropático. Sin embargo, hablan de 3 factores que sugieren que el dolor en la EF es de características neuropaticas:

1. Los pacientes refieren dolor espontaneo (breve y quemante), el cual indica un incremento en la excitabilidad del axón (canal de Na+), hacen referencia que en apoyo a esta teoría el uso de carbamazepina a demostrado mejoría en intensidad de dolor (17).

2. Degeneración de las fibras-C y el aumento del dolor de tipo quemante sugieren sensibilización periférica.

3. Dolor de tipo quemante después de exposición al frio soporta la desinhibición nociceptiva producto de la degeneración de las fibras A-Delta (18).

Recientemente, se desarrollo y valido el primer cuestionario para el dolor en Fabry (Fabry Pain Questionnaire (FPQ)), en resumen este cuestionario evalúa los cuatro fenotipos de dolor asociados a EF, evalúa la localización (incluye un dibujo dolor), frecuencia, cualidades, activadores y el desarrollo en el tiempo con y sin la Terapia de Remplazo Enzimático (TRE), así como el tratamiento sintomático. También se solicita información sobre el deterioro en la calidad de vida y el trabajo (19).

La TRE ha demostrado que reduce significativamente la intensidad del dolor (Shiffmann and cols. 2001), a pesar de esta reducción, habitualmente se requieren otras estrategias para ayudar a controlar el dolor, por tal motivo se han utilizado diversos tratamientos.

Schiffmann y cols. en el 2001, publican que la terapia de remplazo enzimático demostró reducir de manera significativa el dolor de “tipo neuropático” en pacientes con EF. La gran mayoría de estos pacientes utilizaron como tratamiento analgésico carbamazepina. En estudios posteriores Beck and cols. en el 2003 utilizaron gabapentina en 6 pacientes con EF, con edades de 14-45 años, obtuvieron resultados similares que ha otros estudios donde se evaluó intensidad del dolor en pacientes con neuropátia diabética donde se observo que después de cuatro semanas de iniciar el tratamiento con gabapentina hubo mejoría en la intensidad de dolor basal (medido por Brief Pain Inventory), el tratamiento fue bien tolerado en general. Este estudio indica que la gabapentina debe ser considerada como una opción de tratamiento para el dolor neuropático de la EF (21).

Conclusiones.

A pesar que en las revisiones donde se habla de dolor neuropático en EF no se utiliza un instrumento adecuado para discriminar si este dolor fuera de este tipo, dejando de lado el dolor nociceptivo y/o coexistente, parte de la sintomatología típica durante la EF corresponde a características del dolor neuropático, sin embargo, otros tipo de instrumentos diferentes del BPI, serian de mayor utilidad como the Leeds assess - ment of neuropathic symtoms and signs (LANSS) la cual consta de 5 preguntas referidas a los síntomas y 2 a exploración física, con una sensibilidad de 82-91%, especificidad 80-94% (Bennett, 2001), painDETECT, consta de 7 preguntas sensibilidad 83%, especificidad 85% (Freynhagen 2006), Neuropathic Pain questionnaire consta de 10 preguntas, sensibilidad de 66%, especificidad de 74%, ID-pain consta de 5 preguntas, sensibilidad 81%, especificidad de 84% (Galvez 2009) e incluso DN-4 el cual fue creado para evaluación de médicos de primer contacto como un instrumento de screening consta de 7 preguntas, sensibilidad de 83% y una especificidad de 90% (Bouhassira 2005).

A pesar de no contar con información concreta sobre la etiología de las acroparesteas en pacientes con EF, la TRE a demostrado mejoría significatica en la intensidad del dolor, a pesar de esto el tratamiento analgésico continua siendo una pieza importante del control global de la enfermedad en este grupo de pacientes, hasta el día de hoy medicamentos anticonvulsivantes como carbamazepina (CBZ) son utilizados con muchas frecuencia para el control analgésico, CBZ debido a sus efectos adversos e interacciones con otros medicamentos su indicación cada día es más limita, vale la pena replantearnos la posibilidad de utilizar anticonvulsivantes de nueva generación como gabapentina/pregabalina los cuales en diferentes estudios ah demostrado ser de utilidad en este grupo de pacientes, por tal motivo realizar nuevos estudios con un mayor número de pacientes donde podamos evaluar eficacia del tratamiento se vuelve una medida imperativa para el beneficio de nuestros pacientes.

Bibliografía

  1. Boggio P, Luna PC, Abad ME, Larralde M, Fabry disease, An Bras Dermatol. 2009.
  2. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999.
  3. El Dib RP, Nascimento P, Pastores GM. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013.
  4. R. El-Abassi, D. Singhal, J.D. England, Fabry’s disease, J. Neurol. Sci. 2014.
  5. Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease. JAMA. 2000.
  6. Schiffmann R, Scott LJC. Pathophysiology and assessment of neuropathic pain in Fabry disease. Acta Pædiatr 2002.
  7. Abdella M. Habib, James J. Cox, Pain in Fabry disease: Plasma lipids sensitise nociceptors, Neuroscience Letters 2015.
  8. Raphael Schiffmann, Neuropathy and Fabry disease pathogenesis and enzyme replacement therapy, Acta neurol. Belg., 2006.
  9. Desnick RJ, Brady RO, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, Grabowski G, Packman S, Wilcox WR. Fabry Disease, an Under-Recognized Multisystemic Disorder: Expert Recommendations for Diagnosis, Management, and Enzyme Replacement Therapy. Ann Intern Med. 2003.
  10. Hopkin RJ, Bissler J, Banikazemi M, Clarke L, Eng CM, Germain DP, et al. Characterization of Fabry disease in 352 pediatric patients in the Fabry registry. Pediatr Res 2008.
  11. Schiffmann R. Natural history of Fabry disease in males: preliminary observations. J Inherit Metab Dis 2001
  12. Kocen RS, Thomas PK. Peripheral nerve involvement in Fabry's disease. Arch Neurol 1970.
  13. X. Badiaa, C. Murielc, A. Graciad, N. Olartee , N, Perulerob, R. Gálvezf , J. Carullag y S. Cleelandh, Validación española del cuestionario Brief Pain Inventory en pacientes con dolor de causa neoplásica, Med Clin (Barc) 2003.
  14. Charrow J. A 14-year-old boy with pain in hands and feet. Pediatr Ann 2009.
  15. Donaghy M, Hakin RN, Bamford JM, Garner A, Kirkby GR, Noble BA, et al. Hereditary sensory neuropathy with neurotrophic keratitis. Description of an autosomal recessive disorder with a selective reduction of small myelinated nerve fibres and a discussion of the classification of the hereditary sensory neuropathies. Brain 1987.
  16. Lao LM, Kumakiri M, Mima H, Kuwahara H, Ishida H, Ishiguro K, et al. The ultrastructural characteristics of eccrine sweat glands in a Fabry disease patient with hypohidrosis. J Dermatol Sci 1998.
  17. Altarescu G, Moore DF, Pursley R, Campia U, Goldstein S, Bryant M, et al. Enhanced endothelium-dependent vasodilation in Fabry disease. Stroke 2001.
  18. E. Mengel, G. Kutschke, K. S. Kim, F. Birklein, F. Krummenauer, M. Beck, Use of gabapentin to reduce chronic neuropathic pain in Fabry disease, Journal of Inherited Metabolic Disease, June 2003.
  19. Nurcan Uceyler, Barbara Magg, Phillip Thomas, Silke Wiedmann, Peter Heuschmann, Claudia Sommer, A comprehensive Fabry-related pain questionnaire for adult patients, PAIN 2014.
  20. Filling-Katz MR, Merrick HF, Fink JK, Miles RB, Sokol J, Barton NW. Carbamazepin e in Fabry’s disease: effective analgesia with dose-dependen t exacerbation of autonomic dysfunction . Neurology 1989.
  21. Birklein F. Mechanisms of neuropathic pain and their importance in Fabry disease. Acta Pædiatr 2002.

Resumen a cargo de de por Hector Miguel Esquer Guzmán (Algología, INCMNSZ).


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