Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Revisión Bibliográfica

Revisión Bibliográfica: Estrategias para el manejo del dolor oncológico refractario.

Introducción

El dolor refractario que no responde a opioide estándar y/o terapia adyuvante, se presenta en 10- 20% de los pacientes con cáncer. Existen factores de riesgo bien descritos. El manejo de los pacientes con dolor refractario sigue siendo un desafío. Las opciones de tratamiento incluyen el manejo con opioides (administración parenteral, rotación, combinación, metadona y buprenorfina), no opioides y adyuvantes analgésicos (paracetamol, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos y anticonvulsivos), antagonistas del receptores NMDA y canabinoides, lidocaína y corticoides. La evidencia de beneficio para cualquiera de estos agentes es débil y cada agente adicional aumenta el riesgo de eventos adversos. No existen lineamientos de manejo basadas en evidencia, por lo tanto, en la actualidad está pendiente desarrollarlas. Se recomiendan nuevos enfoques incluyendo la terapia con opioides apuntado a una analgesia multimodal, un enfoque orientado a los objetivos para el tratamiento del dolor y el creciente uso del equipo multidisciplinario y los servicios de soporte.

Definición

Dolor por cáncer refractario es el dolor relacionado con cáncer o su tratamiento, de al menos 3 meses de duración, que no responde al tratamiento estándar con opioides y analgésicos coadyuvantes. No existe una definición estándar sin embargo, el dolor por cáncer que es difícil de controlar ha sido descrito ampliamente como dolor, persistente, intratable o que no responde a opioides en poblaciones heterogéneas expuestas a una gran gama medicamentos e intervenciones. Se ha informado que ocurre en el 10-20% de los pacientes con cáncer. Las factores que conducen al difícil control del dolor se dice que incluyen: edad, dolor neuropático, dolor incidental, angustia psicológica, el uso previo de opioides, alta tolerancia, una historia de adicción y deterioro cognitivo, el pronóstico del cáncer. Este es peor en los pacientes con dolor de tipo mixto con intensidad de dolor más el uso de opioides diario y el pobre bienestar emocional.

Las opciones terapéuticas estudiadas recientemente por Afsharimani (2015) incluyen:

Opioides:

En dolor grave por cáncer, el aumento de la dosis de opiáceos está limitado a menudo por los efectos adversos. Se han propuesto enfoques para abordar este problema; incluyendo una gestión proactiva y agresiva de los efectos secundarios, el uso de analgésicos adyuvantes, vías alternativas de administración o cambio a un opioide diferente (rotación de opioide). El pico de inicio de acción de la morfina se observado después de aproximadamente 30 min, incluso cuando administra por vía intravenosa. Opioides lipofílicos como fentanil tales cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica y proporcionan una analgesia efectiva con mayor rapidez. Estudios control, aleatorizados al azar, muestran un pequeño beneficio con fentanil subcutáneo, en comparación con morfina en pacientes con cáncer y se encontró que ambos fármacos pueden ser igualmente eficaces

1. Opioides parenterales: Los estudios clínicos han demostrado la eficacia y la tolerabilidad similar tanto para la administración intravenosa y subcutánea. La aplicación subcutánea se prefiere generalmente debido a la facilidad de administración, pero la ruta intravenosa puede proporcionar alivio del dolor más rápido.

2. Rotación de opioides: Una revisión de Cochrane con estudios retrospectivos, revisiones y ensayos prospectivos no controlados identificó varios casos en los que se mostró beneficios. Ninguno de estos estudios se incluyó en un metanálisis. Una revisión sistemática identificó once nuevos ensayos, de los cuales la mayoría mostró que el cambio de opioides es altamente eficaz en el control del dolor del cáncer y la reducción de efectos adversos.

3. Combinación de opioides: En teoría, los pacientes con dolor refractario a un único opioide, podrían beneficiarse de la adición de un segundo opioide, especialmente cuando el uso de drogas con características diferentes, como diferentes solubilidad en lípidos, las vías metabólicas, el grado de activación/antagonismo del receptor o afinidad de tipo receptor opioide. Estudios en modelo animal han confirmado el beneficio de usar una combinación de diferentes opioides en la mejora de la analgesia y la posibilidad reducida de dependencia. Los estudios en humanos sobre el beneficio de la combinación de opioides son contradictorios. En un ensayo clínico prospectivo, la comparación de la terapia de combinación de opiáceos y la rotación de opioides en los pacientes con dolor oncológico no controlado mostraron beneficio similar tanto en la reducción del dolor como en la reducción de los efectos adversos.

4. Metadona: Se utiliza a menudo como un agente de segunda línea en dolor de difícil control en lugar de/o en conjunción con otros opioides. La inhibición de los receptores NMDA y la recaptación de monoaminas, además de la activación de los receptores opioides kappa y delta se postula como mecanismos de analgesia y la inversión de la tolerancia opioide adicional. Este opioide es difícil de usar debido a la significativa variación en la eficacia y los efectos adversos impredecibles entre pacientes. El ajuste de dosis es complejo debido a la farmacocinética muy variable el perfil de la droga. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados debido a la posibilidad de la acumulación del fármaco y sobredosis no intencional. La metadona se utiliza con frecuencia en el escenario de rotación opioide. La equivalencia de la dosis de morfina con la de metadona no es clara. Se ha sugerido que la relación equipotente de morfina a la metadona varía según de la dosis previa de opioides administrados y que en pacientes tratados con dosis más altas de morfina, dosis más bajas de metadona son necesarios para lograr el mismo efecto analgésico. Una revisión de Cochrane con metadona en comparación con otros opiáceos, incluidos nueve estudios control aleatorizado (ECA) y 459 participantes. Se utilizaron diferentes esquemas de dosis y de titulación junto con diversas escalas de dolor. No hubo superioridad sobre la morfina ni se demostró superioridad con respecto al tratamiento de dolor neuropático. Los pacientes tratados con metadona tuvieron una mayor tasa de retirada debido a efectos adversos. Más recientemente, dos ECA mostraron un beneficio para la rotación a metadona. En pacientes con cáncer con dolor refractario, morfina de liberación sostenida, metadona y fentanilo transdérmico eran igual de eficaces en el control del dolor, pero la necesidad de escalada opioide fue significativamente menor con la metadona.

5. Buprenorfina: Los parches transdérmicos de buprenorfina resultan en una mejor analgesia en comparación con rescates de buprenorfina y placebo en 157 pacientes con dolor severo no controlado por cáncer u otros trastornos. En 137 pacientes con dolor en enfermedades crónicas graves (incluyendo 45 pacientes con cáncer), hubo una tendencia de mejoría del dolor en los pacientes asignados al grupo de buprenorfina transdérmica, comparado con placebo y con analgesia de rescate, la administración de buprenorfina transdérmica dio lugar a dolor más bajo, menor necesidad de rescates y un menor número de interrupciones. En un estudio observacional en 13.179 pacientes con dolor crónico (incluyendo 3690 pacientes con cáncer), se observó en los pacientes que recibieron parches de buprenorfina alivio eficaz del dolor, buena tolerancia y una menor necesidad de terapia de rescate. La buprenorfina también es eficaz en el control dolor neuropático e irruptivo en pacientes con cáncer y es una buena opción en la rotación de opioides.

Analgésicos y adyuvantes no opioides:

La escalera analgésica de la OMS apoya el uso de analgésicos no opioides (paracetamol y AINE) y analgésicos adyuvantes como monoterapia para el dolor del cáncer leve y como complemento para mejorar la analgesia opioide en el dolor de moderado a severo en pacientes con cáncer.

1. Paracetamol/AINE´s: Una revisión de Cochrane encontró 14 estudios que compararon la eficacia de los opioides y AINE o paracetamol, solos o en combinación, en el dolor por cáncer. Nueve estudios mostraron una ligera ventaja, uno ventaja insignificante y cuatro ninguna ventaja para las combinaciones de opioides y los AINE/paracetamol.

2. Antidepresivos: Una revisión de Cochrane en antidepresivos tricíclicos en todo tipo de dolor sugirió que el número necesario a tratar (NNT) para al menos una reducción moderada del dolor fue de 3,6. El número necesario para dañar (NNH) para los eventos adversos menores y mayores fue del 3,7 y 22, respectivamente. Estos resultados son similares a los de la antidepresivos más recientes, como la venlafaxina (NNT = 3,1). No pudo encontrar estudios clínicos bien diseñados para apoyar el uso de amitriptilina en el dolor por cáncer.

3. Canabinoides: Ensayos clínicos aleatorios con canabinoides en el tratamiento del dolor con tetrahidrocanabinol (THC, Marinol®) y la nabilona (Cesamet®) están aprobados actualmente en los Estados Unidos y otros países, pero no para dolor. Otros canabinoides sintéticos, tales como ácido ajulémico, están en desarrollo. La hierba de cannabis en bruto sigue siendo ilegal en la mayoría de los países, pero también está bajo investigación. El Sativex®, deriva de un cannabis y es un aerosol bucal que contiene proporciones iguales de THC (agonista parcial de los receptores CB1) y canabidiol (CDB, un antagonista de los receptores CB1 no-euforizante, analgésico anti-inflamatorio con efectos de modulación de endocanabinoides) fue aprobado en Canadá en 2005 para el tratamiento de dolor neuropático y central en la esclerosis múltiple y en 2007 para el dolor intratable por cáncer. Numerosos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado la seguridad y la eficacia de Sativex en el dolor central y neuropático periférico, artritis reumatoide y dolor por cáncer. Se han aprobado ensayos clínicos avanzados para el dolor por cáncer por la FDA en enero de 2006. Los canabinoides pueden ofrecer importantes "beneficios secundarios " más allá de analgesia. Estas incluyen efectos antieméticos, establecida con THC, pero, además demostrado con CDB (Pertwee 2005), la capacidad de THC y CBD para producir apoptosis de las células malignas e inhibir angiogénesis inducida por cáncer (Kogan 2005; Ligresti et al 2006), así como las propiedades antioxidantes neuroprotectores de las dos sustancias (Hampson et al 1998), y las mejoras en los síntomas insomnio (Russo et al 2007).

4. Ketamina: Es un agente anestésico general que se utiliza a menudo a dosis subanestésicas como un analgésico adyuvante, usualmente en combinación con opioides, particularmente en el dolor neuropático. Interactúa con múltiples receptores se cree que participan en la percepción del dolor. La activación del receptor NMDA se cree que resulta en hiperexcitabilidad neuronal y el desarrollo de tolerancia a los opioides. La ketamina se ha utilizado comúnmente en los cuidados paliativos para el manejo de dolor refractario o de difícil control, por lo general en combinación con opioides. Existe una gran variación en la práctica con respecto al tipo de dolor tratado con este fármaco, la dosis, vía y frecuencia de administración. Una revisión de Cochrane de 2012 incluyó dos ECA que evaluaron la eficacia de la adición de ketamina a los opioides en pacientes con dolor refractario por cáncer. La revisión concluyó que la evidencia actual es insuficiente para apoyar el uso de ketamina como coadyuvante de los opiáceos para el dolor del cáncer refractario. La ketamina ha demostrado aliviar el dolor en situaciones difíciles y refractarias. Administrada a dosis subanestésicas, puede ser iniciado a 0,1 mg/kg dosis en bolo y luego una infusión subcutánea o intravenosa. Los opioides por lo general se reducen en un 25-50% de la dosis al inicio de la ketamina y luego se titula de forma descendente según el efecto analgésico (Fine, 2005). El dextrometorfano es otro antagonista NMDA aunque un estudio demostró que la morfina más dextrometorfano no fue superior a la morfina sola (Dudgeon et al, 2003).

5. Anestésicos locales: La mayoría de los pacientes pueden ser controlados a través de los tres escalones de la OMS, pero un subgrupo de pacientes no logran un amplio alivio del dolor y requieren abordajes adicionales. Además, las dosis de opioides altas pueden llevar a efectos adicionales tales como la tolerancia, el delirio, mioclonos e hiperalgesia. La analgesia opioide combinada con adyuvantes intratecales (por ejemplo, bupivacaína, clonidina) o los bloqueos nerviosos son opciones, pero están subutilizados (American Society of Pain, 2008; Jackson y Gaeta, 2008). Un estudio escocés mostró que 20.8 % de los pacientes tenía indicios de dolor que podrían potencialmente responder a anestesiología abordajes con anestesia, pero pocos pacientes fueron remitidos (Linklater et. al, 2002). Los médicos deben considerar estas opciones que puede ser más eficaces que los enfoques tradicionales por sí solos. Las infusiones de lidocaína se pueden utilizar para el dolor del cáncer intratable, pero se carece estudios de resultados, eficacia y seguridad (Fine, 2005).

6. Corticoesteroides: Tienen un papel establecido en indicaciones específicas en el cáncer, como la compresión medular, síndrome de vena cava superior, metástasis cerebrales con hipertensión intracraneal y obstrucción intestinal. Su papel no está bien demostrado y sus indicaciones son inespecíficas. La práctica clínica y varios estudios sugieren que los corticoesteroides pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor óseo y neuropático, cuando se administra junto con opioides y otros analgésicos adyuvantes. La disminución en la intensidad del dolor está asociada probablemente a sus efectos antinflamatorio y en la modulación de interacciones neuroinmunes.

7. Sedación paliativa: Las principales indicaciones de la sedación son dolor, delirio, agitación y disnea. Por lo general, los pacientes presentan al menos dos síntomas refractarios y los más importantes son el dolor, la fatiga, vómitos, depresión, somnolencia, cansancio, convulsiones, sangrado, insomnio, sufrimiento, angustia y malestar. La sedación se indica en la progresión de cáncer con caquexia, insuficiencia orgánica y cuando los tratamientos paliativos tales como esteroides para la fatiga, los opioides para la disnea, antisecretores para la secreción bronquial, antipsicóticos para el delirio y opioides para dolor han fracasado. En raras ocasiones, el dolor no se puede controlar utilizando protocolos de valoración agresiva, rutas alternativas de administración y otros procedimientos tales como bloqueos neurolíticos. De tal manera y en dichos casos, la sedación paliativa se pueden ofrecer a los pacientes que desean esta opción. Barbitúricos, neurolépticos y las benzodiacepinas son opciones que se pueden emplear, generalmente vía SC o infusión IV (Fine, 2005). El objetivo es lograr confort sin dolor y sin aplazar o acelerar la muerte.

Bibliografía

  • Afsharimani B et al. Pharmacological options for the management of refractory cancer pain—What is the evidence? Support Care Cancer 2015, 23:1473–1481
  • Currow DC, Spruyt O, Hardy J Defining refractory pain in cancer for clinicians and researchers. J Palliat Med 2012, 15(1):5–6
  • Hardy J, Quinn S, Fazekas B, Plummer J, Eckermann S, Agar M et al Double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain., J Clin Oncol 2012, 30(29):3611–7
  • Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, Bennett MI, Brunelli C, Cherny Net al Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012, 13(2):e58–68
  • Dale O, Moksnes K, Kaasa S European Palliative Care Research Collaborative pain guidelines: opioid switching to improve analgesia or reduce side effects. A systematic review. Palliat Med 2011, 25(5):494–503
  • Ross FB, Wallis SC, Smith MT Co-administration of subantinociceptive doses of oxycodone andmorphine produces marked antinociceptive synergy with reduced CNS side-effects in rats. Pain 2000, 84(2–3):421–8
  • Nicholson AB Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 20074:CD003971
  • Sorge J, Sittl R Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain: Results of a phase III, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. 2004 Clin Ther 26(11):1808–20
  • Wolff RF, Aune D, Truyers C, Hernandez AV,Misso K, Riemsma R et al Systematic review of efficacy and safety of buprenorphine versus fentanyl or morphine in patients with chronic moderate to severe pain. 2012 Curr Med Res Opin 28(5):833–45
  • Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2012, 11:Cd003351
  • Russo EB. Cannabinoids for difficult to treat pain. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(1)245–259
  • Brant JM. The Global Experience of Cancer Pain. 2010 Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 11,:MECC Supplement 7
  • Leppert W & Buss T. The Role of Corticosteroids in the Treatment of Pain in Cancer Patients. Curr Pain Headache Rep 2012,16:307–313
  • Nogueira FL et al. Palliative Sedation of Terminally ill Patients Rev Bras Anestesiol 2012; 62: 4: 580-592

Resumen a cargo de de Jair Alessándro Flores Bringas (Algología, INCMNSZ).


Regresar a la lista de artículos de interés


2018 - Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?