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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Perfil de tapentadol en manejo de dolor.

Tapentadol es un analgésico oral, relativamente nuevo con acción a nivel central con mecanismo dual. A diferencia de tramadol, el mecanismo de tapentadol no inhibe la recaptura de serotonina, pero sí de la norepinefrina, lo cual es pertinente debido al papel más significativo de la Norepinefrina en las vías de analgesia endógena. Tomado por esta vía produce un eficaz alivio del dolor para las personas con dolor moderado a intenso por cáncer, similar a la morfina o la oxicodona. Una de cada dos o tres personas con cáncer experimentará dolor moderado a severo. Con la progresión de la enfermedad, el dolor puede empeorar.

La morfina se ha utilizado desde la década de 1950 para controlar el dolor por cáncer. Desde entonces, una serie de medicamentos con acciones similares a la morfina se han desarrollado para controlar el dolor, uno de los cuales es el tapentadol. El tapentadol se ha estudiado en ensayos clínicos desde el 2005, pero sólo se ha utilizado en el Reino Unido desde el 2011. Está disponible en tabletas de diferentes potencias, y normalmente se toma dos veces al día.

Farmacología y uso clínico.

El tapentadol está indicado en el tratamiento de dolor moderado a severo en pacientes adultos. La dosis inicial de tapentadol es de 50 mg dos veces al día, con incrementos de 50 mg hasta un máximo de 500 mg /día, incluso en algunos reportes se ha documentado dosis hasta de 700 mg/día. Se ha reportado un mejor perfil de efectos gastrointestinales con menor incidencia de nausea y estreñimiento comparado con oxicodona.

Es una molécula diseñada para dar un mejor balance entre eficacia y efectos adversos versus los opioides clásicos. La afinidad µ se presenta en las fibras aferentes disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitadores disminuyendo la transmisión ascendente del dolor y a nivel central también influye en la liberación de neurotransmisores en la modulación descendente. El tapentadol con su segundo mecanismo de acción funciona en el manejo de dolor neuropático por medio de la vía de modulación descendente que se describe más importante para la noradrenalina que para la serotonina. Se ha propuesto el agonismo mu es más importante en el dolor agudo y la inhibición de recaptura de NA para el dolor crónico.

Otra de las ventajas son que no es una mezcla racémica, La analgesia no depende un metabolito activo (depende del efecto directo de la molécula), lo que lo hace más predecible y fiable farmacocinéticamente, y su vía metabólica es a través de la glucuronidación. En cuanto a su interacción con receptores µ se ha encontrado 50 veces menos afín que morfina para este receptor.

Tapentadol ha sido usado exitosamente en el dolor crónico de espalda OAD de rodilla, dolor neuropático por diabetes y dolor oncológico. Se ha relacionado con mejoría de los síntomas de dolor neuropático.

Tratamiento de dolor agudo.

Un estudio aleatorizado controlado con 901 pacientes sometidos a cirugía y corrección de hallux valgus, encontró que dosis administradas de 50 a 75 mg de tapentadol producía alivio similar a 10 mg de oxicodona administrados cada 4 a 6 horas, con un mejor perfil de efectos adversos particularmente en efectos gastrointestinales secundarios.

Un estudio de 400 pacientes con dolor moderado a severo después de cirugías dentales demostró que tapentadol a dosis de 75 mg produce analgesia efectiva y es bien tolerada; 200 mg de tapentadol producen mayor alivio de dolor evaluado por escalas de dolor e inicio de acción más rápido en comparación con 60 mg de Morfina oral. Otras publicaciones recomiendan el uso de tapentadol como coadyuvante en el manejo de dolor episódico en pacientes sometidos a cirugías dentales.

Tratamiento de dolor crónico persistente.

Un estudio de cohorte de 679 pacientes con dolor persiste de moderado a severo por osteoartritis y lumbalgia reveló alivio de dolor y mejor adherencia al tratamiento con dosis de tapentadol de 50 a 100 mg comparado con oxicodona de liberación inmediata 10 a 15 mg. Otro estudio fase III aleatorizado con 849 pacientes que padecían dolor por osteoartritis de cadera, rodilla o dolor lumbar crónico recibieron tratamiento con tapentadol de liberación inmediata y oxicodona también de liberación inmediata observando alivio similares en ambos grupos. Síntomas como mareos y somnolencia también fueron similares en ambos grupos. Pero de nuevo el perfil de efectos gastrointestinales se reportó menor para los tratados con tapentadol.

Tratamiento de dolor neuropático.

El dolor neuropático a un problema frecuente en los cuidados paliativos. En caso de diagnosticarse su manejo apropiado permite limitar una disfunción psicosocial. La meta terapéutica siempre será disminuir el dolor a un punto que sea tolerable para el paciente y permita una mejoría en las actividades de la vida diaria.

Tapentadol se ha postulado como bien tolerado y efectivo en dolor crónico comparado VS Tramadol o morfina en el manejo de dolor neuropático. Un estudio aleatorizado controlado de 588 pacientes con diagnóstico de neuropatía diabética que recibieron tratamiento analgésico con tapentadol de liberación prolongada con dosis de 100 a 250 mg dos veces al día, durante tres semanas mostraron reducción de la intensidad del dolor con mejoría significativa al compararse con placebo con una buena tolerancia. Los afectos adversos más comunes reportados en este estudio son náusea, ansiedad, diarrea y mareos.

Rotación opioide.

Al rotar a tapentadol no se recomienda reducir la dosis habitual de 30% salvo que esta exceda el rango terapéutico. Esto minimiza el riesgo de síndrome de abstinencia. Debido al perfil de seguridad, es posible titular tapentadol a dosis equianalgésicas.

Tolerancia a largo plazo y suspensión. Tapentadol cuenta con un mecanismo dual con inhibición de la recaptura de noradrenalina. Este último mecanismo puede prevenir el desarrollo de tolerancia y tener efecto antihiperalgésico. Estos efectos podrían ayudar en los estados de hiperexitabilidad que se presenta en pacientes que han recibido múltiples opioides sin éxito. Se reportó un caso de rotación opioide de una paciente con metadona a tapentadol con adecuado control de dolor y mínimos efectos adversos. Tapentadol se diseñó para tratamiento máximo de dos años. En un estudio a largo plazo, 88% de pacientes no experimentaron síndrome de abstinencia tras la suspensión brusca de tapentadol posterior a dos años de uso.

Interacciones.

Tapentadol sufre metabolismo predominante en fase 2. (glucoronidación). El cual es un sistema de baja afinidad con alta capacidad por lo que es difícil de saturar. No induce ni inhibe CYP450. Tiene una baja unión a proteínas plasmáticas (20%). No tiene metabolitos activos. Se ha administrado de manera concomitante con paracetamol, ácido acetilsalicílico, naproxeno, metoclopramida, probenecid y omeprazol. Interacciones descritas con los IRS, IMAOS y anticonvulsivantes.

Perfil de Tapentadol para manejo de dolor

Se han realizado búsquedas en bases de datos para los ensayos clínicos en adultos con dolor moderado a severo por cáncer, donde se comparó tapentadol con placebo u otros medicamentos para aliviar el dolor, midiendo posteriormente dolor con escalas aprobadas. Cuatro estudios con 1029 participantes que tomaron tapentadol, morfina u oxicodona.

Todos los estudios dieron a los participantes un período de tiempo para encontrar la mejor dosis a tomar, antes de continuar la medicación y la comparación de sus niveles de dolor. Todos los estudios fueron pequeños o de tamaño medio, por lo que los resultados están en riesgo de ser influenciado por las fluctuaciones aleatorias en lugar de diferencias reales, y también pueden sobrestimar los efectos. Es importante ser cautelosos con los resultados de interpretación de estos estudios.

Lo reportado en los más recientes es lo siguiente: Imanaka 2013; fue en un período de cuatro semanas (incluyendo valoración) estudio doble ciego de 340 participantes japoneses y coreanos. La mayoría de los participantes ( > 92 %) tenían cáncer metastásico. Los participantes no estaban satisfechos con su tratamiento del dolor actual y después de su evaluación fueron asignados al azar para recibir ya sea tapentadol ER de 25 a 200 mg dos veces al día o CR oxicodona en 5 a 40 mg diarios. La media de la intensidad del dolor fue evaluada una vez al día. Para tapentadol lograron una reducción en la intensidad del dolor de al menos el 30%. Usando PGIC a nivel de "mucho o mucho muy mejorado ", esto se logró mediante 74/168 participantes en el grupo tapentadol y 70/172 participantes en el grupo de oxicodona y de " mucho muy mejorado " las cifras eran 22 / 168 para tapentadol y 17/172 de la oxicodona.

Imanaka 2014 fue un estudio abierto de titulación de cuatro semanas con control activo, la dosis en 100 participantes japoneses con dolor relacionado con el tumor maligno crónico. En este caso, los participantes fueron convertidos de otros medicamentos opioides (oxicodona, morfina, fentanilo o) usando una relación de 10: 2 para oxicodona, 10: 3 para la morfina, y 10: 0,03 para el fentanilo. Los participantes fueron asignados al azar para recibir ya sea tapentadol ER de 100 a 500 mg al día, o morfina CR de 20 a 140 mg al día.

El estudio no informó los resultados primarios de = 30 % y = 50 % de reducción del dolor, o no es peor que el dolor leve. La intensidad del dolor fue evaluado como una puntuación media una vez al día utilizando un NRS de 11 puntos. Para tapentadol 42/50 y 49/50 de la morfina, los participantes mantuvieron el control del dolor comparable a los niveles pre estudio. Los investigadores también evaluaron PGIC , pero como estos participantes comenzaron el estudio con buen alivio del dolor, los resultados fueron bajos y no significativos.

Kress 2014; fue un estudio de inscripción enriquecida llevado a cabo en 16 países. Un total de 496 participantes insatisfechos con su tratamiento con opioide actual y se presenta con una intensidad de dolor > 5/10. Los participantes se titularon a una óptima dosis utilizando tapentadol ER o morfina CR más de dos semanas. Los participantes que completaron esta fase y se mantuvieron estables, con una intensidad media del dolor de < 5/10 fueron trasladados a la fase de mantenimiento (un período de dosis estable después de la titulación). Los participantes que recibían morfina continuaron en la misma dosis que antes, mientras que los participantes que recibieron tapentadol se asignaron al azar a cualquiera de tapentadol o placebo.

El estudio no informó los resultados primarios de = 30 % y = 50 % de reducción del dolor y no es peor que el dolor leve.

Eventos adversos

Imanaka 2013; informó que los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron similares en ambos grupos con aproximadamente 90 % de los participantes que experimentan tal evento. Los eventos más comunes fueron gastrointestinales : náuseas , vómitos o estreñimiento. Las tasas fueron del 55% ( 93/168 ) con tapentadol y el 67 % ( 116/172 ) con oxicodona.

Estos eventos fueron más comunes en la semana uno y eran independientemente similar de género, la edad , o la intensidad del dolor inicial. Los eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento se presentaron en 13 % ( 22/168 ) de los participantes con tapentadol y el 17% ( 29/172 ) con oxicodona . Somnolencia ocurrió en 17 % ( 29/168 ) de los participantes con tapentadol y 20 % (36/172) con oxicodona. El delirium fue reportado por 6/168 participantes con tapentadol y 6/172 con oxicodona. Además , 21/168 participantes que tomaron tapentadol y 24/172 toma oxicodona reportaron una disminución en el apetito.

Imanaka 2014 informó que los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron similares en ambos grupos con aproximadamente el 90 % de los participantes experimentan tal caso, el porcentaje fue ligeramente mayor en la cohorte de más de 65 años. Los eventos más comunes fueron gastrointestinales : náuseas , vómitos o estreñimiento. Las tasas fueron 38 % ( 19/50 ) con tapentadol y el 54% ( 27/50 ) con morfina. Estos eventos fueron más comunes en la primera semana. Los eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento se presentaron en 28 % ( 14/50 ) de los participantes con tapentadol y el 38% ( 19/50 ) con la morfina. La somnolencia se produjo en el 16% (8/50 ) de los participantes con tapentadol y el delirium se registró para 1/50 participantes con morfina. Uno de los participantes en el grupo de la morfina reportó la pérdida de peso, un participante en cada grupo informó de una disminución en el apetito, y 2/50 participantes con tapentadol y 1/50 con la morfina reportado estomatitis.

En la fase de mantenimiento, fue reportada sequedad de boca por 3/106 participantes con tapentadol , 1/109 con la morfina , y 2/112 con placebo. Una disminución del apetito se informó de 8/106 participantes con tapentadol, 6/109 con la morfina, y 6/112 con placebo. Se ha informado que los eventos adversos emergentes del tratamiento se registraron en 63 % del grupo de tapentadol y 80 % del grupo de la morfina.

En resumen se puede decir que para aliviar el dolor estos estudios muestran que tapentadol es tan eficaz como la oxicodona o morfina en los estudios de comparación. Sin embargo, no hay evidencia de que tapentadol es superior. En el estudio Kress 2014, las tasas de respuesta durante la fase doble ciego de retirada fueron altas en todos los grupos, incluyendo el brazo de placebo. Hacemos énfasis en que los criterios de inclusión fué dolor de intensidad mayor que 5/10 y que para la respuesta, se requería una intensidad del dolor de menos de 5/10. Anticipamos que una pequeña mejora de este tipo es fácilmente obtenible. No hubo ventaja de tapentadol más de morfina o oxi- codone en términos de eventos adversos graves en estos estudios (evidencia de muy baja calidad). En una revisión anterior se analizó el impacto de cuatro opioides sobre la conciencia del paciente, el apetito y la sed (Wiffen 2014). Estos síntomas han aumentado la preocupación relativa a la gestión de pacientes que se acercan a la final de la vida.

Tapentadol ha demostrado efecto analgésico dosis dependiente con dosis de 50 a 100 mg siendo comparable con dosis de 10 a 15 mg de oxicodona. Investigaciones variadas demuestran su eficacia en la administración concomitante con analgésicos no opioides de manera segura. La ausencia de metabolitos activo y su mejor perfil de efectos adversos gastrointestinales comparado con otros opioides la hacen una alternativa atractiva en el manejo de pacientes con dolor. El tapentadol es una opción atractiva para tratar el dolor de moderado a severo en dolor agudo, OAD, dolor de espalda baja.

Bibliografía

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  • Centro Andaluz de documentos e información de Medicamentos (CADIME); Tapentadol; Informe 2012 de evaluación de medicamentos.
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  • M.J. Sánchez del Águila et al. Practical Considerations for the Use of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe Chronic Pain; Clinical Therapeutics/Volume 37, Number 1, 2015.
  • Ben T. Tsutaoka et al. Comparative Toxicity of Tapentadol and Tramadol Utilizing Data Reported to the National Poison Data System; Annals of Pharmacotherapy? 2015.

Resumen a cargo de Susana Preciado Ramírez (Algología, INCMNSZ).


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