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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisiˇn Bibliográfica: Bifosfonatos, una alternativa terapéutica para pacientes con cáncer óseo metastásico.

RESUMEN

El hueso es el tercer sitio más común de enfermedad metastásica posterior a hígado y pulmón. Y la incidencia de metástasis óseas varía de acuerdo al tipo de cáncer primario, con regularidad se ha descrito que aproximadamente el 70% de los pacientes con cáncer de próstata y cáncer de mama y así como el 30-40% de los pacientes con cáncer de pulmón, riñón y tiroides pueden desarrollar enfermedad ósea metastásica durante el curso de la enfermedad. El pronóstico de los pacientes con metástasis óseas de cáncer de mama y de próstata puede ser de varios años, sin embargo la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón se mide generalmente en meses. El objetivo del tratamiento paliativo de las metástasis óseas debe ser el alivio del dolor, la preservación de la función y la integridad del esqueleto. Las metástasis óseas al no ser tan infrecuentes en la población oncológica es común que estos pacientes presente a menudo fracturas y dolor severo, que afecta su calidad de vida en la mayoría de estos casos. Para el caso de estos pacientes el tratamiento debe de ser multidisciplinario requiriendo del apoyo de enfermeras, oncólogos, ortopedistas, radiólogos, patólogos, equipos de cuidados paliativos entre otros. Sin embargo siempre es necesario identificar el tamaño del tumor, la localización de la lesión, los síntomas del paciente e incluso la expectativa de vida con el fin de ofrecer el mejor tratamiento y de esta forma considerar los posibles efectos secundarios.

El tratamiento se debe enfocar en dos puntos: a). Tratamiento de la neoplasia maligna subyacente; b) tratamiento de los síntomas. Para estos casos la quimioterapia, tratamiento hormonal y los agentes biológicos son modalidades sistémicas que pueden reducir la carga de las células del cáncer y en algunos tipos de cáncer pueden ayudar a mejorar la supervivencia, así como mejorar los síntomas y la calidad de vida mediante el control de la enfermedad subyacente. Por otra parte la analgesia simple, los bifosfonatos, la radioterapia, intervenciones radiológicas y la cirugía son modalidades de tratamiento para ayudar a mejorar los síntomas y la calidad de vida, pero generalmente no reducen la carga de la malignidad o mejoran la supervivencia. El tratamiento es diferente para cada subtipo de cáncer y varía para cada paciente de forma individual.

INTRODUCCIÓN:

Los bifosfonatos son conocidos por ser la base del tratamiento de la osteoporosis, sin embargo se ha demostrado que pueden jugar un papel fundamental en el tratamiento de otras enfermedades óseas como la osteogénesis imperfecta, enfermedad de Paget y en la prevención de los efectos adversos del esqueleto en ciertos tipos de cáncer. En las últimas décadas, el refinamiento de los bifosfonatos y un aumento en el número bifosfonatos comercializados ha contribuido a la realización de ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales, donde se concluye, en general, que todos los bifosfonatos pueden reducir el riesgo de fractura a través de la inhibición de la resorción ósea.

Y esta disminución de la resorción tiene ventajas evidentes en pacientes con baja masa ósea y en los pacientes con altos estados de recambio óseo. En consecuencia, en las últimas tres décadas, la introducción y el perfeccionamiento de los bifosfonatos ha alterado dramáticamente el manejo clínico de los tumores óseos y de las enfermedades crónicas como la osteoporosis, la osteogénesis imperfecta y la displasia fibrosa. Estos también son eficaces en la prevención de la morbilidad esquelética en la enfermedad ósea metastásica, especialmente pero no exclusivamente, cáncer de mama, de próstata y en el mieloma múltiple. Cuando se utiliza contra la enfermedad ósea metastásica, los antiresortivos se utilizan generalmente con intervalos de dosificación mucho más cortos (equivalente a una dosis mucho mayor en un año en comparación a la utilizada en la osteoporosis). Un área terapéutica de especial crecimiento en los últimos años es la prevención de la osteoporosis causada por agentes antihormonales que se usan en oncología. Las preocupaciones sobre la seguridad a largo plazo de los bifosfonatos tienen ramificaciones no sólo dentro de los trastornos óseos malignos no, sino también en los sobrevivientes de cáncer.

Sin embargo la terapia con bifosfonatos es generalmente bien tolerada. Las complicaciones más frecuentes son las ocurridas durante la aplicación del fármaco, por ejemplo: inflamación ocular, insuficiencia renal, desequilibrio electrolítico (especialmente hipocalcemia), osteonecrosis de la mandíbula (ONM), rara vez los huesos, dolor articular o muscular, y, estudios recientes demostraron la prevalencia de fibrilación auricular.

FISIOPATOLOGÍA:

Los bifosfonatos son análogos estables de pirofosfato, que se depositan en las superficies óseas en los primeros minutos u horas después de la absorción, su eliminación es predominantemente renal. El modo de acción dependen de la presencia de nitrógeno, aquellos que no contienen nitrógeno se denominan de primera generación (Etidronato, clodronato, tiludronato) mientras que aquellos que contienen nitrógeno se denominan segunda y tercera generación (pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato, y ácido zoledrónico), en el caso de los de primera generación se encargan de la apoptosis a través de la formación de un análogo tóxico de trifosfato de adenosina y en el caso de los de segunda generación dirigidas a la enzima farnesil difosfato sintetasa necesaria para la modificación post-traduccional de proteínas pequeñas de unión a GTP requeridos para la función de los osteoclastos. Esto ha llevado a la introducción de nuevos regímenes de dosificación y más convenientes tales como alendronato y risedronato semanal y ácido zoledrónico anual para la osteoporosis.

Los bifosfonatos tienen un efecto apoptótico directo sobre los osteoclastos, afectan a su diferenciación y maduración, y por lo tanto actúan como potentes inhibidores de la resorción ósea. En modelos preclínicos, los bifosfonatos también se han demostrado para influir en los macrófagos, células T gamma delta, osteoblastos, y células tumorales. Además de sus efectos sobre la inhibición de los osteoclastos, los bifosfonatos también pueden tener antitumoral y / o efectos antiangiogénicos, pero este es un tema controvertido.

En el caso de las metástasis óseas estas se clasifican como osteolítica, osteosclerótica o metástasis mixtas, generalmente se ha descrito que están son asociadas a distintos factores de activación de los osteoclastos el mayormente descrito y probablemente el más importante es el péptido relacionado con la hormona paratiroidea. Otro tipo de lesiones son las metástasis osteoblásticas, que a diferencia de las osteolíticas, existe la hipótesis de que surgen cuando las células cancerosas producen factores que estimulan la diferenciación y proliferación del los osteoblastos. De acuerdo a estas hipótesis se ha establecido que un equilibrio entre los niveles de osteoprotegerina y del activador del receptor del ligando del factor nuclear ?▀ (kappa-beta/RANKL) es importante en la fisiopatología del hueso y es por esto que se ha propuesto a los bifosfonatos como una alternativa terapéutica para el tratamiento de las metástasis óseas y la osteoartritis. Hasta el momento se han descrito cuatro bifosfonatos que han sido aprobados para uso clínico: pamidronato, ibandronato, zoledronato y clodronato.

Ibandronato: este fármaco fue aprobado por la Unión Europea en 2003 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, siendo su mecanismo de acción la inhibición de la actividad de los osteoclastos, modulando la resorción ósea y favoreciendo la apoptosis de los osteoclastos. Sin embargo, los ensayos clínicos sobre el ibandronato para tratar pacientes metástasis óseas derivadas de cáncer de mama, el cáncer colorrectal y mieloma múltiple han dado resultados contradictorios acerca de la eficacia y seguridad.

Zoledronato: también descrito para el tratamiento de metástasis óseas. Se ha descrito que a dosis de 4 mg se puede ofrecer un buen beneficio clínico a los pacientes, siendo bien tolerado con efectos secundarios principalmente transitorios tales como síntomas gripales leves. Sin embargo con mayor riesgo de nefrotoxicidad

BIFOSFONATOS Y CÁNCER:

Además de la inhibición de la resorción ósea y la prevención del riesgo de fractura, es el alivio del dolor óseo. Para el caso del dolor óseo metastásico los bifosfonatos actúan como coadyuvantes con la radioterapia con el fin de disminuir el dolor en los huesos, especialmente en aquellos temas en los que este dolor no está bien localizado. Los bifosfonatos han demostrado reducir en un 50% la frecuencia de los eventos relacionados con el esqueleto-en cáncer de mama y reducir el dolor óseo en el cáncer de próstata.

El principal mecanismo a través del cual los bifosfonatos actúan sobre el dolor es de acuerdo a la supresión de la resorción ósea, esto se debe a que existe una afinidad por el tejido óseo, y más particularmente los osteoclastos, ya que durante la resorción ósea el pH ácido favorece la captación intracelular de los bifosfonatos esto produce una internalización de cantidades sustanciales de estos fármacos. Independientemente de la vía utilizada para inhibir la resorción ósea, ya sea inducir un efecto citotóxico en osteoclastos o inhibir la producción de farnesilo difosfato sintetasa, todos ellos conducen a la apoptosis de los osteoclastos.

La terapia con bifosfonatos ha sido estudiada principalmente en pacientes con distintos tipos de cáncer. Uno de los ejemplos más estudiados es el tratamiento para pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas donde se ha descrito que puede prevenir y/o retrasar complicaciones esqueléticas incluyendo dolor óseo aún cuando no haya demostrado un impacto en su supervivencia. Así mismo también se ha descrito como prevención de la pérdida ósea relacionada con el tratamiento en pacientes que reciben inhibidores de aromatasa y quimioterapia.

Diversos estudios enfocados a la mejora de la calidad de vida en pacientes con cáncer metastasico de pulmón o tiroides se ha asociado a los bifosfonatos como un tratamiento benéfico en la reducción del dolor óseo metastasico

TRATAMIENTO:

Se recomienda el uso de un agente antiresortivo (bifosfonatos) para reducir el riesgo de complicaciones óseas en pacientes con metástasis óseas entre una amplia variedad de tumores sólidos, como el de mama y el cáncer de próstata. Desde que se propuso el tratamiento con bifosfonato la duración óptima del tratamiento es controversial, las recomendaciones iniciales sugieren la administración de ácido zoledrónico de forma mensual durante aproximadamente un año sin embargo distintos ensayos han sido incapaces de determinar inferioridad en administraciones menos frecuentes.

Es importante recordar las recomendaciones de medir niveles de calcio y vitamina D y corregirlos previos al tratamiento . Los niveles de calcio deben ser monitoreados durante todo el tratamiento, sobre todo en las primeras semanas de iniciar el tratamiento.

COMPLICACIONES:

Como cualquier fármaco el uso de bifosfonatos tiene una serie de efectos secundarios potenciales, dentro de los más comunes y probablemente más graves se encuentra la osteonecrosis de la mandíbula y la toxicidad renal. Para el caso de la toxicidad renal esta se encuentra descrita mucho mas relacionada con el ácido zoledrónico comparado con el ibandronato.

Otros de los efectos relevantes en los pacientes con uso de bifosfonatos son: Daño esquelético documentado principalmente en los bifosfonatos de primera generación ya que estos tenían la capacidad de inhibir la mineralización de los huesos e inducir la osteomalacia en dosis altas. Sin embargo para los bifosfonatos de generaciones posteriores es el riesgo en la reducción en la velocidad de formación del hueso nuevo, conduciendo a la permanencia de microlesiones y la labilidad para el riesgo de fracturas.

Entre los efectos extraesqueléticos se encuentra principalmente las manifestaciones gastrointestinales tales como úlceras esofágicas, esofagitis, y hemorragia gastrointestinal superior, esto es mucho más frecuente en pacientes que se documenta el uso con Ibandronato y siendo mucho menos frecuente en pacientes con uso de risedronato. Diversos estudios han reportado el aumento en la frecuencia inesperada de síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y dispepsia. Para el caso de los sangrados gastrointestinales estos son efectos secundario poco frecuentes, sin embargo el riesgo ha sido documentado en pacientes que utilizan algún tipo de AINE en conjunto con el tratamiento con bifosfonatos, situación bastante común en nuestros pacientes.

Así mismo existe riesgo de eventos cardiovasculares como la fibrilación auricular, esto ha sido estudiado en diversos protocolos, uno de los más representativos fue el ensayo HORIZON donde se documentó que alendronato aumenta 1.3% veces más el riesgo frente a 0.5% de placebo, esto generalmente ocurre durante las primeras semanas de tratamiento, sin embargo hasta el momento no se han descrito los mecanismos biológicos que vinculen la terapia con este tipo de arritmias

CONCLUSIONES:

El cáncer puede afectar el sistema músculo-esquelético de múltiples formas, siendo la enfermedad ósea metastásica una de las causas de discapacidad más importantes en estos pacientes. Hay muchas opciones de tratamiento para la enfermedad metastásica, pero una vez determinada la metástasis la probabilidad de un tratamiento paliativo es mucho más alto. El individualizar los casos en estos pacientes, determinar las probabilidades de efectos secundarios y el beneficio es indispensable para establecer la mejor medida terapéutica que ofrecerles.

El médico tiene la obligación de reconocer que el tratamiento con antiresortivos no implica la curación de la enfermedad ni el beneficio en prolongar la sobrevida sino buscar la paliación de los síntomas y la mejora en la calidad de vida mediante el favorecer la movilización, controlar el dolor.

Para estos pacientes es necesario un enfoque multidisciplinario con el fin de asegurarse de que son diagnosticados oportunamente y tratados en el nivel más alto posible.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Ixchel Ríos (Geriatría, INCMNSZ).


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