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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Reducción y suspensión de metadona en dolor crónico.

La metadona es un opioide sintético desarrollado hace unos 40 años. Presenta una serie de ventajas potenciales que incluyen bajo coste, falta de metabolitos activos conocidos que se acumulen en insuficiencia renal, una vida media larga, alta liposolubilidad, y una excelente absorción por vía oral y rectal. Otra mejora de la metadona es que además de ser un potente agonista mu opioide, responsable principal de la respuesta analgésica, se comporta como antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Los aminoácidos excitadores como el NMDA se han relacionado con el desarrollo de dolor neuropático y la tolerancia opioide. Además la metadona presenta también actividad en el receptor opioide delta y posiblemente evita la recaptación de monoaminas en el tronco cerebral (5-hidroxitriptamina y noradrenalina que actúan a nivel de los tractos descendentes de la sustancia gris periacueductal), produciendo un efecto similar a los antidepresivos tricíclicos. La metadona tiene el inconveniente de presentar una farmacocinética impredecible con gran variabilidad interindividual y, cuando se administra de manera reiterada, también dentro del mismo sujeto. Su biodisponibilidad oral está en torno al 80% (41-99% según publicaciones). Tras alcanzar la circulación general tiene una fase de distribución rápida (vida media 2-3 h) seguida de una fase de eliminación lenta (15-60 h).

El conocimiento de la farmacocinética y farmacodinamia de este fármaco, en relación con diferentes características demográficas (edad, sexo, embarazo), la fisiopatología de los pacientes, y también las interacciones entre medicamentos puede contribuir a la comprensión de la variabilidad individual, bien conocida en la respuesta al tratamiento con metadona; esto a su vez puede conducir a una optimización de la terapia. Sin embargo, y a pesar del hecho de que las mujeres son más susceptibles a algunos de los efectos adversos de Metadona, tal como el alargamiento del intervalo QT (Pearson y Woosley , 2005), se llevaron a cabo los estudios para investigar el tratamiento con Metadona principalmente en muestras de población masculina (Chopra et al. , 2008 ).

En cuanto a la farmacocinética, absorción y distribución; La Metadona se caracteriza por una alta solubilidad en lípidos y unión a proteínas (Foster et al, 2000;.. Ferrari et al., 2004; Vázquez et al, 2006). Un estudio llevado a cabo para investigar el estado farmacocinético estacionario de enantiómeros (R) - y (S) metadona, en una población de mantenimiento (N = 18, 39% mujeres) no mostró ningún efecto relacionado con el género en los perfiles de concentración-tiempo en plasma después de un régimen de dosificación múltiple, ya sea para (R)- metadona o (S)- metadona, ni en la concentración plasmática de el ácido a1- glicoproteína. Del mismo modo, no se ha visto ningún efecto de la diferencia de género en el volumen inicial de distribución (Vd) en una muestra de 35 consumidores de este fármaco (dosis única M: N = 23; 26% mujeres; M múltiples dosis: N = 29; se encontraron 45% de mujeres (Rostami -Hodjegan et al, 1999);. Sin embargo, en este estudio, ya que la dosis de metadona estaba en un intervalo de 5-80 mg y las concentraciones plasmáticas se evaluaron y se normalizó para la dosis de 70 mg utilizando un enfoque farmacocinético basado en la población, el efecto de género sobre la relación dosis-concentración no ha podido ser evaluado. Cuando se encontraron los valores más altos del centro de Vd en mujeres usuarias (Rostami- Hodjegan et al., 1999), este parámetro está directamente relacionada con las diferencias de sexo en el peso corporal.

Su metabolismo y bio-transformación está mediado principalmente por CYP3A4 y CYP2D6 (Eap et al, 2002), aunque CYP2B6 (Dennis et al. , 2014) , CYP2C9 y CYP2C19 también parecen estar involucrados, pero en un grado mucho menor (Foster et al. , 1999).

El CYP3A4 es responsable de la biotransformación de metadona en el principal metabolito 2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-diphenylpyrrolidine (EDDP; Eap et al., 2002). Estudios (Charlier et al, 2001;. Eap et al., 2002) tuvo como objetivo identificar la dosis diaria adecuada, encontró una pobre correlación entre las dosis y concentraciones séricas de metadona. Recientemente, Shiran et al. (2009) en un estudio realizado en una muestra de 88 sujetos (30 mujeres) encontró que la actividad de CYP3A4 tiene un efecto modesto sobre su disposición. La discrepancia entre estos resultados podría verse afectada por varios factores: condiciones de concentración en estado estacionario frente a una sola dosis, los pacientes en tratamiento de mantenimiento con metadona (MMT) vs. voluntario. Hasta la fecha, entre las variaciones individuales en la expresión de CYP3A4 se cree que es el principal factor responsable de la variabilidad interindividual en la respuesta al fármaco (Li et al., 2008), en efecto, el polimorfismo genético se considera la causa de la alta variabilidad de Metadona respecto a las concentraciones en sangre para una dosis dada.

Por otra parte, el CYP3A4 parece ser la isoenzima principal de la familia CYP mostrando diferencias significativas por sexo, ya que su expresión en las mujeres es 1.5-2 veces mayor que en los hombres (Wolbold et al., 2003 ); el mecanismo subyacente se sugiere que es por el tipo de la transcripción, vinculado al ARNm. En particular, la expresión de CYP3A4 en el hígado se controla también por interacciones dinámicas con factores de transcripción tales como la expresión de la ABCB1 (resistencia a múltiples fármacos [MDR1]) gen que codifica la P -glicoproteína (P- gp) transportador de eflujo ( Schuetz et al., 2000). Desde la expresión de la P- glicoproteína hepática es dos veces menor en las mujeres que en los hombres (Schuetz et al. , 1995) esto podría aumentar la concentración intra- hepática de Metadona y, a su vez su más amplio metabolismo. En este sentido, los estudios farmacogenéticos indican que es importante para estratificar por género al examinar las asociaciones de genotipo/fenotipo, especialmente para los genes, tales como CYP3A4, que se expresan de manera diferente entre sexos (Lamba et al., 2003, 2006 ).

El CYP2D6 contribuye solamente en una pequeña medida a la formación de EDDP (Eap et al., 2002). Exhibe un alto polimorfismo, hasta la fecha, más de 75 alelos diferentes han sido identificados, expresado de forma diferente entre los grupos étnicos (Borobia et al., 2009), (Xie et al., 2001).

Excreción; su metabolismo es hepático y excreción renal (Garrido y Trocóniz , 1999). Con respecto a su eliminación hepática, Metadona tiene una distancia restringida o una baja relación de extracción, mientras que, como consecuencia de sus propiedades químicas, se ha demostrado que el pH de la orina influye en la excreción (Inturrisi et al., 1987). Hasta donde se sabe, no hay estudios que han mostrado diferencias de género en la excreción; sin embargo, es útil señalar que recientemente Poggio et al. (2009) observó que las mujeres tenían ligeramente, pero significativamente más alta tasa de filtración glomerular (medida por espacios libres 125I- iotalamato) que en los hombres después del ajuste de la superficie corporal , pero no hubo diferencias debidas a la raza. En cambio, Berg (2006) no encontró diferencias en la tasa de filtración glomerular por el aclaramiento de ácido para-aminohipúrico (PAH) entre hombres y mujeres.

A diferencia de la morfina, la metadona es metabolizada por el citocromo p-450 lo que supone gran cantidad de interacciones medicamentosas (antidepresivos tricíclicos, antirretrovirales, ISRS, antiepilépticos, neurolépticos, benzodiacepinas, etc.). Por estos motivos, entre otros, y por su estigmatización como opioide de riesgo hace años, se ha utilizado tradicionalmente menos en el tratamiento del dolor por cáncer. Un ensayo reciente comparó metadona frente a morfina en primera línea de analgesia. Según este trabajo la metadona no aporta mayor eficacia analgésica ni mejor tolerabilidad que la morfina, valorando estos efectos a las cuatro semanas de iniciar el tratamiento opioide. Sin embargo la metadona sí ha demostrado utilidad en el tratamiento del dolor por cáncer como segunda línea de tratamiento tras sustitución o cambio del opioide previo. La rotación de opioide, como se denominó inicialmente, resulta especialmente ventajosa en los casos en los hay un desbalance negativo entre eficacia, analgésica y toxicidad, es decir, con dolor mal controlado o ante efectos indeseables. El cambio o sustitución de un opioide a otro presenta el problema de conocer previamente cuál es la dosis equianalgésica de ambos.

En la práctica clínica existen diferentes procedimientos experimentados para introducir metadona después de haber utilizado otros opioides y soslayar el problema de la equianalgesia variable. En la Unidad de Cuidados Paliativos de Edmonton, Canadá, se desarrolló un primer procedimiento de rotación. La dosis final de metadona en este centro se calcula según un ratio fijo metadona:morfina de 10:1 y se administra siempre en tres tomas a intervalos fijos de 8 horas, permitiendo dosis de rescate si se precisa. Se considera una reducción de dosis del 25-30% por tolerancia cruzada incompleta.

El cambio se realiza secuencialmente a lo largo de tres días, en los que la dosis de metadona se va incrementando un tercio cada día mientras se va retirando la morfina también paulatinamente. Este cambio lento permite ir ajustando la dosis según la respuesta analgésica o la aparición de efectos indeseables. Otros trabajos se han realizado en países donde los pacientes presentan, por lo general, dosis más bajas de exposición previa a opioides que en Canadá. Ripamonti y cols. encontraron experimentalmente diferentes ratios equianalgésicos según la dosis previa de morfina que se estuviera empleando. Estos autores italianos documentaron medias equianalgésicas de 3,7:1 en pacientes con dosis < 90 mg de morfina/día, 7,75:1 en los que recibían dosis de 90 a 300 mg/día y 12,25:1 cuando la dosis diaria previa de morfina fue > 300 mg. Con este procedimiento se puede desarrollar un cambio rápido de un opioide a otro se puede realizar de forma relativamente segura en un solo día. Otros autores han propuesto modos diferentes de realizar la rotación opioide. Mantener un enfermo con régimen de metadona, en su casa o en el hospital, no entraña más dificultad que con cualquier otros opioide ya que los efectos secundarios con metadona son similares a otros opioides y también, en general, las pautas de ajustes de dosis. Sin embargo, la rotación opioide tradicionalmente se había venido aconsejado restringirla a un régimen de hospitalización que permitiera la observación atenta del enfermo en los primeros días del cambio. Estudios recientes aportan experiencia de cambios a metadona en pacientes ambulatorios. En cualquier caso, más que un entorno u otro, es siempre aconsejable que la rotación se realice por profesionales que hayan desarrollado de modo prudente una experiencia en el cambio de un opioide a otro.

En un analisis en la base de datos de Cochrane, se identificaron tanto ensayos controlados aleatorios (ECA) como estudios no-aleatorios sobre el uso de la metadona para el dolor crónico mediante búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en The Cochrane Library 2011, número 11, MEDLINE (1950 hasta noviembre 2011), y EMBASE (1980 hasta noviembre 2011), junto con las listas de referencias de los artículos y revisiones obtenidos. Se incluyeron dos ECA y un estudio no-aleatorio que involucraron a un total de 181 participantes.

Los dos ECA eran estudios cruzados; uno incorporó a 19 participantes con síndromes de dolor neuropático diversos y el otro a 76 participantes con neuralgia posherpética. Las fases de los estudios fueron de 20 días y cerca de ocho semanas, respectivamente. El estudio no aleatorio evaluó retrospectivamente a 86 pacientes ambulatorios por un promedio de 8,8 ± 6,3 meses.

Un ECA informó la intensidad promedio del dolor y el alivio del dolor, y encontró mejorías estadísticamente significativas versus placebo para ambos resultados, con dosis diarias de 10 mg y 20 mg de metadona. El segundo ECA informó las diferencias en la reducción del dolor entre la metadona y la morfina, y encontró que la morfina fue estadísticamente superior. El estudio no aleatorio halló que, en los pacientes que recibieron inicialmente la metadona, el fármaco fue eficaz en menos participantes que en los que se indicaron inicialmente otros opiáceos de acción prolongada (28% versus 42%, 33% y 50% para morfina, oxicodona y fentanilo transdérmico, respectivamente).

Un ECA comparó la incidencia de varios eventos adversos individuales, pero encontró una diferencia entre metadona y placebo para sólo un evento, los mareos (p = 0,041). Los tres estudios aportan pruebas muy limitadas de la eficacia de la metadona en el DCNC y el número de datos fue demasiado escaso para el análisis agrupado de la eficacia o los efectos perjudiciales, o para confiar en los resultados de los estudios individuales. No puede establecerse ninguna conclusión con respecto a las diferencias en la efectividad o la seguridad entre la metadona y el placebo, otros opiáceos u otros tratamientos. Resumen en términos sencillos Metadona para el dolor a largo plazo no relacionado con el cáncer Los tres estudios incluidos en la revisión aportan pruebas muy limitadas de la efectividad de la metadona para el dolor crónico no relacionado con el cáncer. No se pudieron combinar los resultados estadísticamente, y el número de participantes de cada estudio fue demasiado bajo para confiar en los resultados.

En una reciente publicación, (Harald Breivik, 2015), acerca de reducción y suspension de metadona en dolor crónico, se reporta lo siguiente: Un hombre de 45 años de edad, estaba experimentando dolor postoperatorio en el hombro izquierdo postraumático severo, así como en el brazo superior e inferior. El dolor era constante y en su mayoría neuropático, con el anillo de recurrencia ataques transitorios de dolor radicular. Fue referido a la clínica de dolor cuando sus cirujanos y médico general estaban preocupados por su uso de opioides. Se convirtió en una dosis moderada de la metadona, con valproato como medicación adyuvante. Esto le dió un alivio satisfactorio del dolor continuo. El dolor episódico seguía siendo problemática hasta que se inició la estimulación de la médula espinal exitosamente. Él ahora está motivado para destetar y suspender la metadona.

El planteamiento es: ¿Son los síntomas de abstinencia de metadona más problemáticos y de mayor duración, en comparación con otros opioides , cuando se usan para el tratamiento del dolor ?

¿Cuán rápido debe ser el proceso de destete? La respuesta del experto fue en este reporte la siguiente: Estoy de acuerdo en que desde su dolor parece estar bien controlada por SCS , la metadona debe ser dis- continua con el fin de reducir la carga de enfermedad. La respuesta corta es que es mejor hacer esto lentamente para evitar el riesgo de retirada aguda, que puede ser una experiencia muy traumática . En un paciente que está motivado para interrumpir la metadona y cuyo dolor está controlado por medios no farmacológicos, esto no debería ser difícil. Una regla de oro es para reducir la dosis diaria de metadona por 5 mg cada dos semanas. El pasado 20 mg se disminuya más lentamente, con no más de una reducción de 5 mg por mes. Las tabletas se pueden tomar durante este período, pero puede ayudar al paciente si él / ella no es consciente de la dosis diaria por la administración de la metadona en forma líquida.

Bibliografía

  • Harald Breivik, et al; Tapering and Discontinuation of Methadone for Chronic Pain; Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 2015; 29:185–186.
  • Jinma Ren, et al; Trends and predictors in methadone maintenance treatment dropout in Shanghai, China: 2005–2011; Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 7, 2013, 731–738
  • Kelly E. Dunn, PhD, et al; Severity and Interference of Chronic Pain in Methadone-Maintained Outpatients; Pain Medicine 2014; 15: 1540–1548
  • Quentin Boucherie, et al; Use of a multi-state model in a claims database: illustration with methadone; pharmacoepidemiology and drug safety (2015)? DOI: 10.1002/pds.3835
  • Manuela Graziani and Robert Nistico; Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of methadone substitution therapy; June 2015, Volume 6, Article 122
  • Lara Dhingra, et al; Epidemiology of Pain among Outpatients in Methadone Maintenance Treatment Programs; Drug Alcohol Depend. 2013 February 1; 128(1-2)

Resumen a cargo de Susana Preciado Ramírez (Algologí, INCMNSZ).


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