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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Disfunción Intestinal Inducida por Opioides.

Los analgésicos opioides son fármacos usados comúnmente y de forma crónica para el dolor no oncológico. Entre otros efectos adversos por su uso crónico, se encuentran principalmente los efectos gastrointestinales, de estos uno de los más comunes es la “Disfunción Intestinal Inducida por Opioides” (DIIO) que se refiere a la constelación de efectos adversos de los opioides sobre el sistema gastrointestinal (SGI): náuseas, vómito, estreñimiento inducido por opioides (EIO), cólicos abdominales, distensión y dolor abdominal. La DIIO es el efecto adverso más común; ya que la tolerancia no se desarrolla más que a largo plazo, para síntomas tales como náusea, vómito y sedación, en contraste la DIIO puede experimentarse en cualquier momento después del inicio de tratamiento con analgésicos opioides. La prevalencia de estreñimiento en pacientes que reciben opioides para el dolor crónico no oncológico va del 41-81%.

Sean cuales sean las razones del aumento en el consumo de opioides, la DIIO se observa con mayor frecuencia en la práctica clínica. Los opioides tienen efectos significativos sobre los mecanismos neuronales que conducen al estreñimiento. Un objetivo primordial en la absorción de opioides es el sistema nervioso entérico (SNE).

Anatomía del SNE y los receptores opiodes

El SNE se compone de neuronas aferentes sensitivas primarias entérica (NASPE), las neuronas motoras (excitatorias e inhibitorias) y las interneuronas (ascendentes y descendentes). Estas están interconectadas sinápticamente para actuar de forma integrada en el procesamiento de información a los sistemas efectores, tales como músculos, glándulas secretoras y vasos sanguíneos. El SNE también es controlado por el sistema nervioso parasimpático extrínseco, a través de los nervios vago y pélvicos, y por el sistema nervioso simpático. Los cuerpos celulares de sus neuronas forman varios plexos dentro de la pared del tracto gastrointestinal. Hay dos plexos ganglionares prominentes en la submucosa o plexo de Meissner y el mientérico o plexo de Auerbach, situado entre las capas musculares circulares y longitudinales en la capa muscular externa.

El peristaltismo intestinal es el resultado de la coordinación la actividad de los mecanismos neurales y musculares en el tracto gastrointestinal. Las NASPE responden a estímulos luminales y están involucradas principalmente en el control secretomotor. Las neuronas motoras e interneuronas están involucrados principalmente en la contracción del músculo liso través de la activación de una red de marcapasos células (células intersticiales de Cajal). En el intestino humano, los receptores opioides µ están presentes en las neuronas mientéricas, submucosas y en células inmunes en la lámina propia. Los opioides inhiben la liberación de acetilcolina (ACh) a través de receptores µ en las neuronas colinérgicas excitatorias ascendentes; esto se traduce en la inhibición de la contracción. Los receptores µ en las neuronas descendentes inhiben la liberación de péptido vasoactivo intestinal (VIP) y óxido nítrico (NO); esto inhibe la relajación descendente durante la peristalsis.

Mecanismo de acción de los opioides en EIO

El uso crónico de opioides induce adaptación celular que se traduce en constipación por efectos sobre el plexo mientérico: Disminución de las secreciones gástricas, biliares, pancreáticas e intestinales. Incremento en la absorción de agua en el intestino delgado, disminución del vaciamiento y la motilidad gástrica, disminución de la propulsión corta y larga, incremento de las contracciones segmentarias no propulsoras, incremento del tono de los músculos de los esfínteres de Oddi y anal, deterioro de los reflejos del tono de relajación del ano con distención rectal. A nivel molecular en el SGI los opioides ejercen acción al activar receptores tres receptores ligados a proteína G: µ, ? y d. Los receptores µ se encuentran en las neuronas submucosas y mientéricas, así como en las células inmunes de la lámina propia. La activación de los receptores µ y d resulta en disminución de la producción de segundos mensajeros intracelulares (AMPc y Proteincinasa A PKA), inhibición de los canales de calcio que da origen a la disminución de liberación de acetilcolina (Ach) y activación de los canales de K+, lo cual resulta en hiperpolarización de la membrana, la activación de los receptores ? se traducen en disminución de la liberación de Ach. Otros mecanismo que se han descrito en modelos murinos son la activación de la Proteincinasa activada mitogena (MAPK) y la Cinasa de receptor extracelular (ERK) 1 y 2. Esto asociado a disminución de tránsito intestinal, incremento del tiempo de tránsito y constipación.

Tolerancia de los órganos gastrointestinales a los efectos de los opioides

La DIIO se presenta al incrementar el tiempo de tratamiento, hasta en un 70 % en algunos estudios, por contracción de músculos circulares en el íleon e incremento gradual de las contracciones sin propulsión en el colon y recto. La persistencia de estreñimiento puede causar que los pacientes abandonen el tratamiento con opioides a pesar de alivio del dolor por opioide y alivio insuficiente del dolor cuando se retira la medicación o la dosis se reduce. Todos los efectos adversos de los opioides disminuyen con el tiempo de uso excepto la constipación. Esto se debe a la desensibilización e internalización en las neuronas entéricas del colón de los receptores opioides dependiente de las ß arrestinas-2; también a efectos antinociceptivos vía receptor µ sensible a naloxoazine (NLXZ) en sitios centrales y periféricos. Esto nos hace concluir que la tolerancia de los órganos gastrointestinales a los opioides se debe a la existencia de diferentes interacciones entre variantes de receptores µ en el íleon, colon y SNC.

Definición e instrumentos de medición de la DIIO

La DIIO se define como un cambio de hábitos intestinales basales posterior al inicio de terapia con opioides que se caracteriza por cualquiera de las siguientes: 1) reducción de la frecuencia de los movimientos espontáneos intestinales, 2) desarrollo o empeoramiento del esfuerzo para pasar movimientos intestinales, 3) sensación de evacuación rectal incompleta o 4) heces duras.

Se han desarrollado instrumentos para poder medir el grado de DIIO, medidas objetivas, entre ellas la frecuencia de evacuaciones y la Escala de la Forma de las Evacuaciones de Bristol (BSFS, por sus siglas en inglés); segundo, resultado de las mediciones reportadas por el paciente (RMRP) como el Índice de Función Intestinal (BFI; por sus siglas en inglés) o estreñimiento y evaluación de los síntomas de constipación por el paciente (PAC-SYM; por sus siglas en inglés); y tercero, medida de la carga global por DIIO reportada por el paciente por Calidad de Vida del Paciente (PAC-QOL; por sus siglas en inglés). Los resultados de estos estudios, muestran la necesidad concientizar y educara a muchos de pacientes sobre la existencia de la DIIO y la necesidad del uso de laxantes.

Diagnóstico diferencial

Siempre se debe descartar en pacientes bajo tratamiento con opioides, la posibilidad de una disfunción crónica intestinal idiopática previa, obstrucción de colon por cáncer, desórdenes neurológicos (Enfermedad de Parkinson, diabetes, etc.) y el uso de fármacos que constipan: Antidepresivos tricíclicos, antagonistas de serotonina (5-HT3) o hierro. Desordenes de la evacuación rectal (defecación disinergica y rectocele importante.

Limitaciones del tratamiento actual para la DIIO

No existen pautas publicadas para la profilaxis o el manejo de la DIIO en pacientes con dolor crónico no oncológico. Los laxantes son comúnmente la primera línea de elección porque son baratos y disponibles como preparados de venta libre. Los laxantes de primera línea tienen una eficacia limitada en DIIO a menos que el paciente estuviera estreñido antes de la iniciar el tratamiento con opioides. Una encuesta en la comunidad de pacientes con dolor crónico que estaban tomando laxantes antes de iniciar el tratamiento con opioides orales mostro que el 70 % de los pacientes mostro una frecuencia basal de ?3 movimientos intestinales espontáneos por semana antes de iniciar los opioides, la terapia con opioides favoreció una reducción de 55 % en la proporción de movimientos ?3 movimientos intestinales espontáneos, con 81 % de los pacientes reportando constipación como un efecto secundario inducido por opioides. Un estudio de laxantes usados para DIIO en pacientes no oncológicos reveló que 64 % utilizo al menos 1 laxante y 36 % no reportó el uso de laxantes. Además, el 94% ha tenido una respuesta inadecuada a la DIIO cuando se usó al menos 1 laxante en las 2 semanas previas al tratamiento. Hubo una pobre respuesta a la DIIO con una reducción hasta 27 % de los movimientos intestinales espontáneos a la semana, cuando se utilizaron 2 o más clases de laxantes con distintos mecanismos por más de 4 ocasiones en las 2 semanas previas a tratamiento. Un régimen de uso común para la DIIO es la de estimulantes (por ejemplo alcaloides Senna o bisacodilo) y laxantes ablandadores de heces (por ejemplo, docusato) o laxantes osmóticos [por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o sales de magnesio]. El único estudio aleatorizado, controlado ensayo realizado con laxantes involucro PEG, lo que resultó en más deposiciones sin dolor en pacientes con estreñimiento inducido por la metadona en comparación con el placebo.

Las opciones terapéuticas más novedosas incluyen: 1) Los secretagogos activadores del canal de cloro (Lubiprostona), 2) Los antagonistas centrales de los receptores µ (naloxona y nalbufina) y los antagonistas periféricamente activo de los receptores µ (metilnaltrexona [MNTX] subcutánea y naloxegol oral, como se muestra en la siguiente tabla.



Conclusiones

La DIIO es una complicación frecuente en los pacientes que reciben tratamiento prolongado con opiáceos. No obstante, se han logrado avances significativos con terapias específicas para el manejo de pacientes con síntomas de DIIO, a saber Oxicodona/naloxona (OXN), MNTX y naloxegol. Cualquier intervención debe estar siempre precedida de una evaluación minuciosa de los síntomas de DIIO en el contexto más amplio de la enfermedad subyacente y las comorbilidades. La evaluación de un paciente a fondo debe incluir problemas no médicos.

El manejo DIIO en primera instancia se puede basar en los laxantes y procinéticos tradicionales, agentes especialmente más recientes, como la prucaloprida o lubiprostona. El segundo paso puede comprender considerar un agonista de opioides, especialmente: hidrofílico administrado por vía oral, tales como morfina, oxicodona, hidromorfona y a los opioides transdérmicos más lipófilos, tales como buprenorfina, fentanilo o drogas con componentes no opioides, tales como tapentadol, o en el caso de dolor leve a moderado, tramadol. Cuando los laxantes y procinéticos tradicionales son ineficaces, el uso de antagonistas del receptor µ-opioide periférico se debe considerar, siendo de elección agentes orales, si están disponibles. Además, hay que señalar que existe incertidumbre en el papel de MNTX, debido a los informes de perforación GI. El tercer paso en el tratamiento de DIIO puede constituir medidas rectales, incluyendo supositorios y enemas. OXN puede ser considerado como un enfoque de primer paso en pacientes que ya sufren de o están en alto riesgo de desarrollo de DIIO. Sin embargo, las limitaciones de OXN incluyen una gran gama, actualmente se recomienda una dosis diaria de 80 mg/40 mg), y el hecho de que los pacientes deben tener una función hepática normal y la circulación portal.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Jair Alessandro Flores Bringas (Anestesiología, Monterrey).


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