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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Nuevas perspectivas en el uso de AINE.

El dolor representa un problema de salud pública a nivel mundial, aproximadamente el 27% de la población adulta en Europa sufre de dolor crónico y más de 100 millones de adultos en Estados Unidos.

El dolor agudo que no es tratado puede asociarse a un riesgo aumentado de consecuencias deletéreas para salud, como son cierre retardado de la herida, disfunción del sistema inmune, problemas cardiovasculares relacionados con el estrés y la cronificación del dolor.

Adicionalmente, el dolor crónico puede afectar la función y calidad de vida, calidad de sueño, relaciones interpersonales, productividad laboral, generando una carga económica importante para el paciente.

Existen, en general, dos ramas farmacológicas para el manejo del dolor, los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), que actúan inhibiendo la ciclooxigenasa, y los opioides, los AINES son los analgésicos más utilizados alrededor del mundo debido a su perfil de seguridad, bajo potencial de abuso, eficacia y experiencia en su uso.

Mecanismo de acción de los AINES

Las actividades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas de los AINES son mediadas por la inhibición de la síntesis de los prostanoides. Los prostanoides son sintetizados a partir del ácido araquidónico, un ácido graso presente en la membrana celular como fosfolípido. Las isoenzimas de la ciclooxigenasa (COX) convierten el ácido araquidónico en prostaglandina G2 y después en Prostaglandina H2, que a su vez se somete a diversas reacciones que culminan en la formación de 5 prostanoides bioactivos, prostaglandinas D2, E2, F2a, I2 conocida como prostaciclina y tromboxano A2.

Estos prostanoides presentan una actividad celular y tisular específica mediante la activación de distintos receptores que a menudo producen efectos diversos y en ocasiones opuestos, como el inicio y termino del proceso inflamatorio, protección y daño de la mucosa gastrointestinal, promoción e inhibición de la formación de coagulo, control renal de la presión arterial, etc.

Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX1 que es la expresada constutivamente y la COX2 que es inducible, la COX1 se encuentra en la mayoría de los tejidos, en contraste, la COX2 solo se expresa en algunos, en la figura se resumen algunas vías y efectos de los productos de este ciclo.

En general, los AINES inhiben la síntesis de prostanoides mediante la unión competitiva y transitoria del ácido araquidónico en el sitio activo de la COX, los efectos terapéuticos se deben principalmente a la inhibición de la COX2 en los sitios de inflamación, mientras que los efectos adversos están relacionados a la inhibición de los efectos protectores de los prostanoides.

Farmacocinética y farmacodinamia

Los diferentes AINES presentan distintos niveles de selectividad para COX1 y COX2, de la misma forma, cada fármaco varía en el grado de inhibición de las mismas, se han realizado diversos estudios que determinan el grado de afinidad hacia COX1 o COX2, todos los AINES son esencialmente inhibidores de la COX2, y presentan distintos grados de afinidad por COX1 como "efecto secundario", considerando los efectos clínicos deseables como los atribuidos a la COX2.

Los AINES son administrados a dosis no bioequivalentes con respecto a la inhibición de las ciclooxigenasas, en particular, los AINES con vida media corta usualmente son administrados a dosis mayores para extender la duración de la eficacia clínica, por lo que se han realizado diversos estudios para determinar la dosis eficaz para alcanzar la selectividad de la COX2 disminuyendo la dosis y alcanzando la analgesia.

Absorción, distribución y eliminación

Además de la dosis, la actividad terapéutica y los efectos secundarios dependen de la absorción, distribución y eliminación, estos parámetros farmacocinéticos varian entre cada fármaco, dependiendo del objetivo se elegirán las clases de fármacos que se utilizarán, por ejemplo, para tratar dolor crónico o agudo.

La distribución en los diferentes tejidos, sangre, sitios de inflamación, etc. es importante para reducir el riesgo de efectos secundarios, los AINES pueden dividirse según su base en ácidos y no acídos, lo que afectara dicha distribución, variando en cada caso el efecto clínico, por ejemplo, algunos AINES por sus características permanecerán más tiempo en el liquido sinovial que en otros tejidos.

Seguridad y tolerabilidad

Seguridad gastrointestinal

Como lo comenta Oscanoa-Espinoza en el artículo “Seguridad en los antiinflamatorios no esteroideos, la mucosa gástrica posee uno de los sistemas defensivos más eficaces del organismo, capaz no solamente de resistir el daño, sino también de repararlo una vez que este se ha producido. En este sistema defensivo juegan un papel muy importante las prostaglandinas PGE2 y PGI2, las cuales estimulan la secreción de moco y bicarbonato, y mantienen el flujo sanguíneo de la mucosa. La base fisiopatológica para la gastropatía por AINE es precisamente la inhibición de la síntesis de estas prostaglandinas, conduciendo a una menor secreción de moco, bicarbonato y reduciendo el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. Adicionalmente, los AINE inducen un incremento de la adhesión de los leucocitos (principalmente neutrófilos) en el endotelio vascular de la microcirculación gastrointestinal, que ha demostrado ser un evento temprano y crítico en la patogénesis de lesión gástrica inducida por estos fármacos.

Seguridad Cardiovascular

Las investigaciones realizadas sobre la cardiotoxicidad de los AINE advierten que el riesgo cardiovascular está relacionado con todos los AINE estudiados, aunque con importantes diferencias. Estos hallazgos deben propiciar una investigación adicional sobre la base fisiopatológica de la relación de los eventos cardiovasculares y los AINE. A la hipótesis de que un desbalance entre la prostaciclina y el tromboxano A2 aumenta el riesgo de eventos trombóticos deben agregarse otros. Se ha postulado un efecto diferenciado de cada uno de los AINE sobre la síntesis de prostaciclina y el tromboxano A2, la producción de óxido nítrico y la función endotelial, la presión arterial, la retención hídrica y otros efectos renales. Es posible que la farmacocinética de los AINE también esté implicada, así, fármacos con una vida media prolongada (como el rofecoxib) que interfieren en mayor medida al sistema COX-2 puedan explicar sus eventos adversos cardiovasculares.

Seguridad renal

La COX-1 cumple un rol fundamental en la fisiología renal mediante varias prostaglandinas (prostacicllina, PGE2 y PGD2) las cuales dilatan la vasculatura renal, disminuyen la resistencia vascular renal e incrementan la perfusión renal. El resultado es la redistribución del flujo renal de la corteza renal a la nefronas en la región intramedular. Es posible deducir que la inhibición de la COX-1 podría disminuir la perfusión renal total y redistribuir el flujo renal a la corteza, proceso que conduciría a vasoconstricción renal aguda, isquemia medular y en algunos casos a insuficiencia renal aguda.

Los AINE inhiben las enzimas COX-1 y COX-2, los trastornos renales varían de acuerdo a la selectividad de estas dos enzimas, así como a la dosis y al tiempo administrados. La nefrotoxicidad por AINE es muy rara en personas sanas, sin embargo los pacientes adultos mayores y aquellos con comorbilidades (por ejemplo: falla cardiaca, cirrosis hepática y enfermedad renal crónica) e interacción medicamentosa (como los inhibidores de la enzima convertasa, diuréticos) pueden desarrollar insuficiencia renal aguda.

Las principales reacciones adversas de los AINE a nivel del sistema renal son: insuficiencia renal agudapor cambios en la hemodinámica renal, necrosis tubular aguda, nefritis intersticial o necrosis papilar, así como trastornos hidroelectrolíticos (hiponatremia e hiperkalemia), hipertensión y edema.

Los coxibs no están exentos de reacciones renales adversas. La conceptualización del COX-2 como una enzima “inducible”, se sabe actualmente, no es real cuando se trata del tejido renal, a este nivel es una enzima constitutiva (producción constante) que se expresa a nivel de la corteza, mácula densa, rama ascendente gruesa del asa de Henle, células intersticiales medulares, papila renal y podocitos. La expresión de la COX-2 se incrementa en isquemia renal, estado de depleción de ClNa; por consiguiente los prostanoides derivados de la COX-2 juegan un rol importante en el mantenimiento de la irrigación sanguínea de la médula, excreción de sal y presión arterial. Otro mecanismo adicional es que la COX-2 interviene en la liberación de renina a nivel renal. La inhibición de la COX-2 puede producir isquemia renal, trastorno electrolítico y elevación de la presión arterial, conduciendo a la retención de fluidos y disminución de la tasa de filtración glomerular. Sin embargo, debe aclararse que la nefrotoxicidad por AINE, aparentemente, no es un efecto de clase de los coxibs.

Bibliografía

  • New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs; Kay Brune, Paola Patrignani; Journal of Pain Research 2015: 8 105 – 118
  • Seguridad de los antiinflamatorios no esteroideos; Teodoro Julio Oscanoa-Espinoza Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2015;53(2):172-9

Resumen a cargo de Francisco Garzón Garnica (Algología, INCMNSZ).


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