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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Uso de bifosfonatos en manejo sintomático del paciente con cáncer.

El hueso está conformado por una matriz que se vuelve mineralizada por hidroxiapatita, la composición ósea está estrechamente regulada por la actividad de osteoclastos y osteoblastos.

El esqueleto es el sitio de metástasis de múltiples neoplasias sólidas entre ellas: mama y próstata (65-75%), glándula tiroidea (60%), pulmón (40%), vejiga urinaria (30%) y riñón; esta invasión lleva a una constelación de síntomas y complicaciones en conjunto denominados “eventos esqueléticos relacionados” entre los que se mencionan: dolor, fracturas patológicas que requieren de manejo conservador o mínimamente invasivo como vertebroplastía o necesidad de radioterapia, compresión medular hasta hipercalcemia maligna.

La actividad osteoclástica está aumentada en las metástasis óseas (incluyendo en las lesiones osteoblásticas del cáncer de origen prostático). Con el fin de limitar la resorción ósea se utilizan los bifosfonatos, compuestos derivados del ácido bifosfónico –análogo del ácido inorgánico pirofosfórico–. Pertenecen a este grupo los siguientes compuestos: etidronato, tiludronato, clodronato y los nitrogenados de nueva generación: pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato y zoledronato; ejercen su efecto no sólo por la adsorción de estas sales al hueso sino porque sufren endocitosis por parte de osteoclastos influyendo así en su reclutamiento, diferenciación y actividad, induciendo a veces su apoptosis, han mostrado también interrumpir el citoesqueleto de estas células en estado maduro. Específicamente, el grupo de bifosfonatos nitrogenados actúan al inhibir la biosíntesis de colesterol a partir de mevalonato a través de la acción sobre la enzima farnesil pirofosfato sintetasa. Los compuestos no nitrogenados son metabolizados intracelularmente a análogos citotóxicos de ATP.

El efecto del zoledronato es de remarcar no solo por reducir la actividad osteoclástica sino por la duración del efecto, muchos pacientes se beneficiarán de la administración única del fármaco.

Farmacocinética: estos fármacos se pueden administrar de manera intravenosa y oral. La biodisponibilidad oral es baja; los nitrogenados alcanzan 0.7% y los no nitrogenados alcanzan de un 2 a 2.5%. La absorción se afecta en presencia de alimentos, calcio, magnesio y se mejora con la elevación el pH gástrico; si los fármacos se ingieren con alimentos la absorción se reduce a 0. Los bifosfonatos orales regularmente tienen pobre adherencia, los pacientes deben tener ayuno de una noche y continuarlo de 30 min a 2 h luego de la ingesta del fármaco para disminuir efectos gastrointestinales.

Por 40 años los bifosfonatos han tenido un papel importante en el diagnóstico y tratamiento de varias enfermedades, entre ellas osteoporosis, mieloma, enfermedad de Legg-Perthes, hiperparatiroidismo maligno y en metástasis óseas como se detallará a continuación.

El uso de estos fármacos puede reducir, retrasar y obviar las complicaciones asociadas a invasión ósea, mantener movilidad y reducir el dolor. Glucocorticoides combinados con bifosfonatos además de terapia opioide están indicados en caso de dolor óseo multifocal.

- Cáncer de mama: las células neoplásicas comparten características similares a las células óseas normales (osteomimetismo), expresan genes osteoblásticos u osteoclásticos causando un sinfín de complicaciones; las lesiones localizadas en la columna vertebral y en los huesos torácicos tienen la más alta tasa de morbi-mortalidad.

Se ha visto que con el uso de bifosfonatos el tiempo para necesitar de radioterapia con fines analgésicos se alarga; su uso por más de 24 meses reduce la incidencia de eventos esqueléticos relacionados al cáncer, específicamente para zoledronato con terapia cada 21-28 días.

El dolor es el síntoma más común, usualmente es el primer signo de enfermedad metastásica hasta en el 80% de los casos, la patogénesis de éste no está del todo entendida, sin embargo, puede involucrar la presencia de mediadores como prostaglandinas, histamina y bradicinina. Desde 2003, la ASCO recomendó el uso de bifosfonatos al haber evidencia radiológica de enfermedad ósea metastásica, previo al inicio de la terapia debe realizarse un examen dental y monitorización de creatinina durante su uso. Un análisis Cochrane de 11 estudios en cáncer mamario (2189 pacientes) mostró reducción del dolor y mejoría en la calidad de vida con uso de bifosfonatos; en este estudio no se demostró beneficio en sobrevida o reducción de eventos esqueléticos en pacientes con enfermedad ósea asintomática; el efecto benéfico fue más evidente con formulaciones IV, específicamente para pamidronato y zoledronato. En cuanto a presencia de complicaciones como lesión renal, se ha comparado ibandronato y zoledronato resultando en que ésta ocurre con menos frecuencia en el grupo tratado con ibandronato; el máximo alivio del dolor se produce a los 3 meses de tratamiento.

- Cáncer de próstata: el zoledronato es la droga de elección en caso de cáncer óseo metastásico hormono – resistente; se aconseja la administración antes de la aparición de dolor relacionado a invasión ósea.

- Cáncer renal y otros tumores sólidos: las neoplasias renales con invasión ganglionar frecuentemente se acompañan de metástasis óseas. El ácido zoledrónico lleva a disminución de complicaciones esqueléticas en casos de neoplasias tiroideas y vesicales. Se ha visto que el primer incidente óseo ocurrió en el 33% de pacientes bajo terapia y en el 43% del grupo tratado con placebo; el tiempo transcurrido para la ocurrencia del evento fue de 314 días en el grupo con bifosfonatos y 168 días para el grupo placebo.

- Mieloma múltiple: pacientes en etapa avanzada desarrollan aumento de la actividad osteolítica y disminución de la osteogénesis por osteoblastos. Las drogas como clodronato, pamidronato y zoledronato reducen el riesgo de eventos óseos y potencialmente incrementan sobrevida de pacientes con mieloma múltiple. El zoledronato es el agente de elección.

Otros usos de estos fármacos son:

- Efecto antitumoral: el tiempo transcurrido entre la diseminación inicial de las células cancerígenas y la aparición de metástasis puede llegar a ser de años; en este tiempo la médula ósea actúa como una barrera protectora para estas células invasoras, ayudando así a la resistencia tumoral a la quimioterapia, de esta manera estas células pueden reaparecer luego del término del tratamiento y causar recurrencia de la enfermedad, siendo los bifosfonatos potentes inhibidores de la osteólisis éstos pueden limitar la invasión a la médula ósea. En estudios preclínicos han tenido sinergismo con agentes de quimioterapia, inhibiendo la proliferación, invasión, adhesión, migración e induciendo apoptosis; también han mostrado alterar el microambiente al inhibir angiogénesis y promover la inmunidad. Los bifosfonatos nitrogenados hacen de la médula ósea un medio hostil para el crecimiento tumoral. La inhibición de la reabsorción ósea mediada por osteoclastos lleva a disminución de factores de crecimiento tumoral como el factor de crecimiento tumoral ß, factor de crecimiento insulínico-1, y del factor de crecimiento endotelial vascular, también se reducen los factores de crecimiento derivados del tumor como el péptido relacionado a la hormona paratiroides y el ligando de receptor activador para el factor nuclear ?B (RANKL). En estudios clínicos no se ha logrado suficiente evidencia de efectos antitumorales y se hace necesaria más investigación.

- Uso preventivo de bifosfonatos: estas drogas limitan y retrasan la morbilidad ósea no solo de enfermedad metastásica sino también en osteoporosis inducida por quimioterapia. El zoledronato previene la pérdida de densidad ósea causada hormonoterapia pacientes con cáncer prostático y mamario.

- Bifosfonatos y radioterapia: existe evidencia de que los bifosfonatos actúan de manera sinérgica o aditiva a la radioterapia. El uso de ibandronato en caso metástasis óseas dolorosas a partir de órgano sólido en combinación a radioterapia mejoró la puntuación de dolor desde 6.3 a 0.8 y reduce el consumo de opioides de 84 a 24%, la mejor respuesta analgésica se obtiene en las lesiones líticas; se incrementa también la densidad ósea basal en la zona radiada de 86.5 HU a 132.3 HU en tres meses y a 262.3 HU en diez. En un estudio prospectivo aleatorizado fase IV se encontró que una dosis reducida de radioterapia de 15Gy en 5 sesiones si se usa combinada a zoledronato produce respuesta similar a altas dosis de radioterapia (30Gy en 10 sesiones) en pacientes con metástasis óseas mamarias dolorosas.

Seguridad: se describe irritación gástrica, osteonecrosis de la mandíbula, fracturas femorales atípicas, cáncer esofágico, fibrilación atrial e inflamación ocular. En cuanto a irritación del tracto gastrointestinal, se menciona dispepsia, esofagitis, reflujo gastroesofágico y gastritis.

La osteonecrosis de la mandíbula se ha descrito principalmente con el uso intravenoso, la definición actual incluye el uso actual o previo de un bifosfonato, exposición de hueso necrótico en la región maxilofacial por al menos 8 semanas y no historia de radioterapia a la región mandibular, también se ha descrito esta entidad con el uso de denosumab y bevacizumab.

Desde el 2005 se han realizado estudios para describir el riesgo aumentado de fracturas femorales atípicas en usuarios de bifosfonatos, se cree que ocurren debido a la alteración del entretejido de colágeno, incremento de la mineralización ósea o ya sea por efectos antiangiogénicos; sin embargo al comparar los beneficios de la terapia, la incidencia de fractura es baja. No se ha logrado encontrar causalidad entre uso de estas drogas y cáncer de esófago; por último el riesgo de fibrilación atrial u otras arritmias no se ha logrado demostrar en usuarios de bifosfonatos.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Norma Cojulún Martínez (Psicología, INCMNSZ).


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