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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Epigenética, un paradigma para un mejor entendimiento y manejo del dolor.

Introducción.

El dolor crónico está estrechamente asociado a varios cambios ligados a la expresión anormal de genes en las células de la nocicepción. Esto es conocido como regulación epigenética; y se relaciona a cambios de expresión en respuesta a estímulos ambientales. Los estudios clínicos indican que la epigenética juega un papel en el desarrollo y el mantenimiento del dolor crónico así como su transición de agudo a crónico. Esto da pie a la búsqueda y desarrollo de nuevas terapias para tratar el dolor crónico.

Los factores ambientales condicionan diferencias interpersonales de sensibilidad y al efecto de fármacos opioides. Las adicciones y el tabaquismo se asocian con cambios epigenéticos en el sistema nervioso que pueden impactar en el dolor crónico. Por ejemplo las mujeres fumadores reportan mayores condiciones dolorosas que las no fumadoras; o en el caso de los adictos a heroína que desarrollan hiperalgesia.

La regulación de expresión de genes a través de la modificación y remodelación de la cromatina encierra los procesos de epigenética. El entendimiento de los mecanismos de inflamación y lesión que inducen cambios en la expresión génica llevando a cambios de percepción de dolor (analgesia y alodinia), permitirá desarrollar mejores estrategias terapéuticas.

Numerosos genes y nucleótidos de polimorfismo único (Single Nucleotide polymorphisms), se han reconocido implicados en la percepción del dolor y la respuesta analgésicas a los fármacos.

Mecanismos de epigenética.

Los procesos de epigenética se basan en la cromatina y los nucleosomas (unidad fundamental de la cromatina formada por 140 pares de bases y un núcleo de 8 proteínas conocidas como hisotnas). La cromatina cambia de conformación constantemente entre eucromatina (cromatina no condensada que puede participar en transcripción) y heterocromatina (altamente compactada que silencia la expresión de genes). También a nivel de nucleosoma existen cambios post-translacionales derivados de modificaciones de las histonas, variaciones de subunidades, metilación de DNA e interacciones de cadenas pequeñas de RNA no codificador. Todos estos diferentes nieles de patrones permiten la activación o silenciamiento de la expresión genética de un mismo genoma.

Actualmente se reconocen 3 mecanismos moleculares principales implicados en la regulación epigenética: La metilación de DNA, la remodelación de cromatina y el RNA no codificador (ncRNA); aunque la edición RNA/DNA se ha postulado por algunos en un cuarto mecanismo.

Mecanismos epigenéticos que modifican el dolor y la respuesta analgésica.

Las modificaciones de la cromatina y la remodelación son más pronunciados cuando las células experimentan cambios ambientales rápidos y estrés químico. Muchos tipos de células utilizan una ampliagama de mecanismos epigenéticos para resistir y responder a la lesión. Las neuronas maduras, sin embargo, con un muy bajo potencial de regeneración, su supervivencia a lo largo de los cambios adversos ambientales se podría explicar a través de la respuesta epigenética al estrés celular. La epigenética proporciona un nuevo paradigma con el que explorar la plasticidad del sistema nervioso ante la lesión, la inflamación y el dolor. Al largo de la vía nociceptiva, existe una amplia gama de mecanismos moleculares que pueden inhibir o facilitar los mensajes dolorosos.

El dolor agudo generalmente seguido de inflamación por una lesión localizada, causa con sensibilización tanto del sistema nervioso central como del periférico y provoca una retirada del la respuesta de protección al tejido. Después de décadas de investigación del dolor, sin embargo, todavía no está claro por qué un paciente desarrolla un dolor persistente o crónico. Las modificaciones epigenéticas podrían representar el enlace fisiológico entre el estado de lesión, el medio ambiente en general, y dolor crónico, con un impacto evidente desde los primeros momentos de la agresión tisular.

Varios factores críticos "de respuesta primaria" de transcripción,incluyendo NF-kB (factor nuclear K-cadena-ligera-iniciador de activación de células B) c-jun, c-Fos, y varias proteínas del receptor de la hormona activado, sirven como controladores para amplias respuestas epigenéticas a estrés celular. Presente pero inactivo en muchas células vasculares, nerviosas e inmunes, éstos factores de transcripción se activan en respuesta a daño celular y pueden acceder con rapidez al DNA cromosómico como promotores de desmetilación de la cromatina para iniciar la producción de una cascada de reparación de citoquinas inflamatorias incluyendo TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa), así como de interleucinas células T y B.

La remodelación dinámica de la cromatina a través de la adición de grupos metilo en el DNA y la eliminación de grupos acetilo de proteínas e histonas que regula la producción del glucocorticoides supresores inmunes, proporcionan un control crítico y equilibrio de la activación de esta respuesta.

Los cambios epigenéticos en la estructura de cromatina están similarmente relacionados a la supresión de la inhibición del dolor por la síntesis de GABA, cambios en la expresión de canales de sodio y potasio que conducen estímulos aferentes en el cordón espinal, así como en la regulación a la alta de (BDNF)

En los cuadros siguientes se muestran algunos de los modelos de epigenéticos tanto para metilación de DNA como para remodelación de cromatina:



Con base en lo anterior se han propuesto algunas intervenciones terapéuticas como posibles, entre ellas: Inhibidores de la enzima desacetiladora de histonas (HDCAi), como la tricostatina A, MS-275 o SAHA; o el ácido valproico o la glucosamina que alteran la actividad de la DNA metil-transferasa.

En un futuro el conocimiento de los cambios epigenéticos que conducen a la sensibilización central y periférica así como las diferencias en la expresión genética en los diferentes modelos de dolor permitirá crear nuevas estrategias terapéuticas que ayuden a un manejo más individualizado del dolor.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Emmanuel Ponce Uscanga (Algología, INCMNSZ).


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