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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Patogénesis y tratamiento del prurito colestásico.

Prurito, derivado del término latín prurire que significa “sentir comezón”, y definido como la sensación indeseable que obliga a rascarse; constituye una manifestación clínica que impacta negativamente en la calidad de vida del enfermo, causando trastornos del sueño, distrés psicológico y emocional y hasta ideas suicidas; de hecho, en casos extremos de refractariedad al tratamiento y sin falla hepática global constituye una razón de trasplante hepático. Se presenta como un síntoma común en pacientes que sufren desórdenes hepatobiliares a causa de la colestasis resultante; el origen de ésta puede ser un fallo secretorio hepatocelular, una anormalidad en los ductos intrahepáticos o una obstrucción extrahepática. Frecuente también como paraneoplásico de tumores sólidos.

La cirrosis biliar primaria ha sido el modelo de estudio del prurito colestásico siendo un síntoma común en estos pacientes presentándose en más del 70% de los enfermos hasta 10 años después del diagnóstico, en un 75% de los pacientes precede al diagnóstico. En pacientes con obstrucción de la vía biliar se presenta en un 17% de los casos en condiciones no malignas y en un 45% de los casos de obstrucción maligna, de manera frecuente es peor durante la noche y puede ser exacerbado en la etapa premenstrual así como durante el estrés psicológico; puede ser generalizado o localizado en las plantas y palmas y a menudo se presenta en ausencia de lesiones cutáneas, sin embargo en casos de rascado enérgico y de larga evolución, se puede acompañar de foliculitis, excoriaciones, prurigo nodular y liquenificación; la intensidad del prurito no se correlaciona con la severidad de la enfermedad de base.

Patogénesis

La estasis biliar conlleva acumulo de compuestos biliares en la circulación sistémica y en tejidos periféricos, las sales biliares son importantes moléculas de señalización en el hígado, conductos biliares e intestino; su ausencia intraluminal durante la colestasis impacta en muchos órganos intraabdominales, ejemplo de esto es la mala digestión de lípidos, la falta de absorción de vitaminas liposolubles y fallo en la hemostasis de la flora enteral con tendencia al sobrecrecimiento bacteriano. Se describirá a continuación la participación de distintos agentes en la patogénesis del prurito colestásico:
- Histamina: parece no estar involucrada en el origen del prurito; inicialmente se observó niveles aumentados de este mediador en pacientes con prurito pero este hallazgo no fue reproducible en otros estudios.
- Sales biliares: se ha atribuido su participación en el prurito por el alivio (no constante) de éste con el uso de sales de intercambio aniónico como la colestiramina inhibiendo la circulación enterohepática y promoviendo la secreción hepatobiliar; de la misma forma funcionan los drenes nasobiliares interrumpiendo la absorción enterohepática. Desertores de las sales biliares como única causa, argumentan que los niveles o su mejoría no se relacionan con el alivio del síntoma; además el prurito a menudo no acompaña la hepatopatía aguda ni la obstrucción extrahepática y tiende a mejorar de manera espontánea con la progresión hacia enfermedad colestásica hepática avanzada, estadío que presenta los niveles más altos de ácidos biliares. Con el uso de colesevelam (resina de intercambio aniónico siete veces más potente que colestiramina) no mejora el prurito a pesar de disminuir la carga plasmática de sales biliares. Se cree que las sales biliares son necesarias en la patogénesis de la enfermedad pero no explican del todo su ocurrencia, por ello otros investigadores tratan de investigar otros compuestos en la bilis que pudiesen explicar el purito, tal es el caso del factor X.
- Lisofosfatidato: (fosfolípido) categorizado como un importante pruritogeno; la inyección cutánea de éste induce rascado en roedores. La autotaxina, enzima responsable de la formación del compuesto a partir de lisofosfatidilcolina, es la única molécula que de manera constate se encuentra elevada en pacientes con prurito colestásico (no en el urémico o en la enfermedad de Hodgkin). Luego del drenaje nasobiliar no se detecta ni actividad de autotaxina ni la misma en la bilis, pero la actividad sérica de ésta disminuye luego de esta acción, por ello se ha propuesto que el factor X biliar pudiese modular la actividad de la autotaxina y por lo tanto la intensidad del síntoma.
- Receptor X de pregnano: el agonista de este receptor, rifampicina, ha mostrado reducir la actividad de autotaxina a nivel transcripcional en el hepatocito siendo éste uno de los mecanismos de acción.

Alguna vez se propuso al dolor como inhibidor del prurito, partiendo de la transmisión a través de las mismas neuronas sensitivas y argumentando que un estímulo de intensidad media como el prurito podría rebasarse con la aplicación de un estímulo doloroso más intenso como el rascado; esta teoría fue descartada con el descubrimiento de neuronas específicas para la transmisión del prurito distribuidas a lo largo de la superficie corporal y que tendría que haber un efecto inhibitorio superior ya sea a nivel de interneuronas o en el asta dorsal, de allí el inicio en la investigación de compuestos opioides, serotoninérgicos y hormonales además de otros neuropéptidos como la sustancia P, péptido relacionado al gen de la calcitonina, factores de crecimiento y citoquinas. Se ha investiga también las vías neuronales retinotalámicas dado el ciclo circadiano que presenta el síntoma.
- Opioides: Se hizo la observación de que en roedores y humanos con prurito colestásico se encuentran concentraciones elevadas de péptidos opioides, de una a diez veces más. Opiniones en contra argumentan que las altas concentraciones de éstos suceden en estadios tardíos de las colangiopatías y el prurito ocurre en etapas tempranas de la enfermedad colestásica; además no se ha encontrado una correlación entre niveles de péptidos opioides e intensidad del prurito. Sin embargo, al momento de administrar antagonistas a estos enfermos se ha evocado un estado de abstinencia atribuyéndolo a la inhibición repentina de estas sustancias.
- Serotonina: Neurotransmisor implicado en la patogénesis del prurito relacionado a colestasis; luego de la inyección cutánea en roedores se evoca una respuesta de rascado, se ha propuesto también participación en la percepción del prurito.

Intervenciones propuestas

- El prurito relacionado a obstrucción de la vía biliar extrahepática resuelve al restablecer el paso biliar.
- El ácido ursodesoxicólico un ácido biliar terciario que ejerce propiedades coleréticas (sustancia capaz de activar la producción de bilis) y hepatoprotectoras se utiliza ampliamente en el manejo de pacientes con enfermedad colestásica a dosis de 750 mg/día; sin embargo, a pesar de la mejoría bioquímica no impacta en la intensidad del prurito, de manera paradójica se ha descrito un empeoramiento de éste tras la administración del ácido biliar.
- Se ha reportado también el uso de prednisolona, ciclosporina y metotrexate en estudios clínicos con reportes inconstantes de mejoría del síntoma sin conclusiones que recomienden su uso.
- Resinas de intercambio iónico: evidencia II-2 y I-B, fármacos como colestiramina, colestipol y colesevelam han sido ampliamente utilizados y constituyen la primera línea de tratamiento. Colestiramina a dosis de 4 – 16 g/día, 1/3 o 1/4 de la dosis administrada antes del desayuno (30-60 minutos antes) y el resto luego del almuerzo y la cena. Efectos indeseables son distensión abdominal, constipación y discomfort abdominal. Interfiere con la absorción de hormona tiroidea, ácido ursodesoxicólico y anticonceptivos orales. Durante su uso hay que monitorizar la deficiencia de vitamina K.
- Rifampicina: constituye el tratamiento de segunda línea en el prurito colestásico; además del mecanismo descrito, induce las enzimas del citocromo P450 promoviendo el metabolismo de agentes pruritogenos. Se han utilizado dosis de 300-600 mg/día. Efectos adversos son reacciones de hipersensibilidad, interacciones medicamentosas importantes y hepatotoxicidad. Necesidad de monitorización frecuente de enzimas hepáticas y conteo plaquetarios.
- Antagonistas opioides: naloxona dosis de infusión de 0.2 µ/kg/min se asocia a disminución del prurito. Naltrexona oral en dosis de 25-50 mg/día y nalmefene 2 mg oral dos veces al día se han utilizado como tercera línea de tratamiento. Se describe una reacción de tipo abstinencia caracterizado por anorexia, palidez, nausea, taquicardia e hipertensión. Su uso es limitado en pacientes paliativos con necesidad de terapia analgésica a base de opioides.
- Moduladores de la serotonina: como cuarta línea de tratamiento se ha utilizado sertralina a dosis de 75-100 mg/día mostrando mejorías hasta del 30%, paroxetina a dosis de 20 mg/día. Ondansetrón no se recomienda en el tratamiento de prurito colestásico.
- Gabapentina: no evidencia de mejoría en prurito colestásico, por el contrario sí funciona en el de origen urémico.
- Dronabinol: evidencia escasa. No recomendación de su uso.
- Dosis subanestésicas de propofol: Evidencia escasa. No recomendación de su uso.
- Antihistamínicos: Escasa utilidad en prurito colestásico.
- Diálisis con albúmina (MARS) y plasmaféresis: se utilizan con la intención de reducir la carga de pruritogenos, ambas se han encontrado efectivas en el manejo de prurito refractario y severo; sus limitaciones son la necesidad de invasión al enfermo, costo y sesiones repetidas cada 2-4 semanas.
- Fototerapia: se ha utilizado en pacientes con prurito urémico resistente a tratamiento, se ha utilizado con limitado éxito en pacientes colestásicos a través del uso de rayos UV – B de amplio espectro.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Norma Cojulún (Algología, INCMNSZ).


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