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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Fentanil y sufentanil.

El fentanil es un agonista opioide derivado de las fenilpiperidinas que está relacionado estructuralmente con la meperidina. Fue sintetizado en 1960 por Paul Janssen, quien buscaba producir una molécula que tuviera menos efectos secundarios que la meperidina. Se ha visto que el fentanil es 100 a 300 veces más potente que la morfina en diferentes especies animales. En humanos, se ha establecido que el fentanil es 50 a 125 veces más potente que morfina.

Este fármaco, es el opioide de elección para la anestesia intravenosa. Después de administrar dosis única de fentanil intravenoso, su inicio de acción es más rápido que el de la morfina. A lo largo de la historia de este medicamento, se ha utilizado en diferentes situaciones clínicas tales como: la neuroleptoanalgesia donde se administraba fentanil y droperidol, y la neuroleptoanestesia, que incluía el uso de fentanil, droperidol y óxido nitroso. Esto, con el fin de producir analgesia, amnesia, ausencia de actividad motora, supresión de los reflejos autonómicos y mantenimiento de la estabilidad cardiovascular. Adicionalmente, en 1970 el fentanil se empezó a utilizar a dosis altas en la anestesia para cirugía cardiaca, debido a la mayor potencia y menores efectos adversos comparados con la morfina, principalmente los asociados a la liberación de histamina.

El fentanil tiene un tiempo de histéresis de 3.6 minutos y tiempo de equilibrio brazo-cerebro de 6.4 minutos. La mayor potencia e inicio de acción más rápido, refleja su mayor liposolubilidad. Lo anterior, facilita el paso del fentanil a través de la barrera hemato-encefálica el cual es 133 veces mayor que el de la morfina. El 75% de la dosis inicial del fentanil sufre un primer paso a nivel pulmonar, que actúa como un gran sitio de almacenamiento inactivo. Esta función no respiratoria de los pulmones, limita la cantidad inicial de medicamento que alcanza la circulación sistémica, determinando el perfil farmacocinético del fentanil.

Es importante destacar, que cuando se administra dosis única de fentanil intravenoso hay una corta duración de acción debido a la rápida redistribución a tejidos inactivos como al tejido graso y músculo-esquelético. Más del 80% de la dosis inyectada abandona el plasma en menos de 5 minutos. Por otro lado, dosis repetidas de fentanil intravenoso o infusión continua de este medicamento, producen una saturación progresiva de los tejidos inactivos. Por lo tanto, la concentración plasmática del fentanil no disminuye rápidamente y se prolonga entonces la duración de la analgesia y aumenta el riesgo de depresión respiratoria.

El fentanil se une en un 79-87% a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína alfa 1 ácida. Su tiempo de vida media es de 2 a 6 horas, y el tiempo de vida media sensible a contexto tras una infusión de 4 horas es de 260 minutos. El metabolismo del fentanil es por N-desmetilación a norfentanil, hidroxiproprionil-fentanil e hidroxiproprionil-norfentanil por medio del CYP3A4. El norfentanil es estructuralmente similar a la normeperidina, y es el principal metabolito en humanos, con una mínima actividad farmacológica. La excreción del fentanil es principalmente por vía renal, y se detecta en la orina hasta 72 horas posteriores a dosis única del medicamento por vía intravenosa. Menos del 10% se excreta sin cambios en la orina.

Con respecto al volumen de distribución del fentanil, éste se considera grande y es de 335 L, lo cual es debido a su gran liposolubilidad. El tiempo de vida media de eliminación es mayor en ancianos, porque se presenta una menor depuración del opioide en esta población. El volumen de distribución en los ancianos no se modifica. Lo que sí se observa en estos pacientes es un menor flujo sanguíneo hepático, menor actividad enzimática microsomal y una menor producción de albúmina.

Las concentraciones plasmáticas de fentanil que se han visto relacionadas con la producción de analgesia varían en un amplio rango de acuerdo a lo que se ha encontrado en diferentes estudios experimentales. Así por ejemplo, se ha observado que una concentración plasmática de 0.7 ng/ml disminuye el dolor en dos puntos de la escala visual análoga en pacientes llevados a apendicectomía. Por su parte, concentraciones plasmáticas de 3 ng/ml han llegado a disminuir hasta 3 puntos de la escala visual análoga del dolor en pacientes post toracotomía. Por lo tanto, se establece que la concentración plasmática para analgesia se encuentra en un rango entre 0.6 y 3 ng/ml. Por otro lado, con respecto a la concentración plasmática y el desarrollo de depresión respiratoria, se ha visto que es directamente proporcional, es decir, que a mayor concentración plasmática, mayor depresión respiratoria, y por lo tanto necesidad de ventilación asistida. Los estudios han demostrado que una concentración plasmática de 4 ng/ml produce una disminución del 50% en la ventilación minuto, y comentan que puede aparecer depresión respiratoria desde concentraciones tan bajas como 2 ng/ml.

En cuanto a los usos clínicos del fentanil, este fármaco se utiliza como adyuvante de la anestesia a una dosis que varía de 2-20 mcg/kg IV, con el fin de disminuir la respuesta dolorosa a laringoscopia y los cambios súbitos que se pueden presentar con los estímulos quirúrgicos. Con respecto a la estabilidad hemodinámica, no hay efecto depresor directo sobre el miocardio, hay ausencia de liberación de histamina, y supresión de la respuesta al estrés por cirugía. No se usa como anestésico único, pues falla en prevenir la respuesta del sistema nervioso simpático ante el dolor por estimulación quirúrgica, puede generar awareness, y depresión ventilatoria postoperatoria.

Otras vías de administración para el fentanil diferentes a la intravenosa, son la vía transdérmica, intratecal, epidural, intranasal, transpulmonar y transmucosa. El fentanil intratecal presenta un máximo beneficio con dosis de 25 mcg, y se produce analgesia rápida y profunda. Por su parte, el fentanil transmucoso está diseñado para liberar 5-20 mcg/kg, presenta una biodisponibilidad oral-transmucosa de 52% y su inicio de acción es aproximadamente a los 4 minutos. Por último, el fentanil transdérmico para analgesia principalmente en el contexto de dolor crónico, cuenta con tres formas diferentes de aplicación: la administración pasiva (sistema transdérmico terapéutico), el parche matriz que es el que se utiliza generalmente, y la administración activa por iontoforesis para el cual se requieren más estudios que apoyen su uso clínico.

Los parches matriz de 16.8 mg (100 mcg/hr) alcanzan una concentración máxima de 4.8 ng/ml, y el tiempo que se requiere para alcanzar esa concentración máxima es de 24 horas. El tiempo para alcanzar la concentración mínima es de 5 horas y el tiempo de vida media después de retirado el parche es de 17 horas.

Para la vía intranasal el área de superficie es de 180 cm2, el flujo sanguíneo es de 40 ml/100 g/ min, su farmacocinética no se ha estudiado de forma amplia, y cada atomización administra 4.5 mcg/kg. Sí se encuentran también algunas publicaciones que mencionan el uso de fentanil inhalado para el manejo de disnea. Se ha observado que por esta vía de administración hay un rápido inicio de acción por la delgada barrera alveolar, la alta perfusión tisular y gran área de superficie. Sin embargo, debido a su baja biodisponibilidad por esta vía (12-20%), se requieren dosis altas desde 300 mcg hasta 2000 mcg, alcanzando concentraciones plasmáticas pico de 0.4 ng/ml a los dos minutos, y concentración plasmática plateau de 0.1 ng/ml.

La administración neuroaxial se caracteriza por difusión a través de las meninges al líquido cefalorraquídeo, y a partir de éste hacia los receptores opioides en la médula espinal. Se presenta también migración rostral a través del líquido cefalorraquídeo hacia los sitios supraespinales. Adicionalmente, hay absorción vascular y captación por el tejido adiposo. La administración epidural presenta menos riesgo de depresión respiratoria que la morfina, y el fentanil se puede aplicar solo, o en combinación con anestésico local, clonidina, epinefrina, entre otros.

El efecto secundario más importante de la administración de fentanil es la depresión respiratoria. Se ha observado mayor bradicardia cuando se compara con morfina por la depresión que se produce sobre el reflejo barorreceptor en el seno carotideo. Las reacciones alérgicas son raras. Como se observa con otros opioides, se incrementa la presión intracraneana de forma leve (6-9 mmHg). También se produce prurito principalmente cuando se administra por vía epidural, y este no se encuentra relacionado con liberación de histamina, pues aun a altas dosis (50 mcg/kg), el fentanil no libera histamina. Es importante tener en cuenta, que el fentanil potencia el efecto de benzodiacepinas como el midazolam, y disminuye requerimientos de otros anestésicos como el propofol.

El sufentanil, por su parte, es otro derivado de las fenilpiperidinas, es un análogo tienil del fentanil, que fue sintetizado en 1970. Éste es 5 a 10 veces más potente que el fentanil y tiene mayor afinidad por los receptores opioides. Su unión a proteínas plasmáticas es del 93%, principalmente a la glucoproteína alfa 1 ácida, y su volumen de distribución es de 123 litros. La histéresis del sufentanil es de 5.6 minutos, y el tiempo de equilibrio brazo-cerebro es de 6.2 minutos. El tiempo de vida media de eliminación es de 2.2 a 4.6 horas, y el tiempo de vida media sensible a contexto tras una infusión de 4 horas es de 30 minutos, mucho menor que la del fentanil.

Una sola dosis intravenosa de sufentanil tiene un tiempo de vida media de eliminación similar en pacientes con y sin cirrosis hepática. Se presenta, igual que con el fentanil, una rápida redistribución a tejidos inactivos después de dosis única de este medicamento. El 60% del fármaco sufre un primer paso pulmonar similar a lo que ocurre con el fentanil. Su metabolismo es por N-dealquilación y O-desmetilación. El desmetil-sufentanil tiene el 10% de actividad del fármaco. Menos del 1% aparece sin cambios en la orina. Finalmente, el sufentanil tiene una alta tasa de extracción hepática, lo cual lo hace sensible a cambios en el flujo sanguíneo hepático, pero no a cambios en la capacidad hepática para metabolizar el medicamento.

Las dosis analgésicas del sufentanil son de 0.1 a 0.4 mcg/kg IV, mostrando una mayor duración de la analgesia y menor depresión respiratoria al compararse con fentanil. El sufentanil disminuye el consumo metabólico cerebral de oxígeno, puede producir bradicardia que afecta el gasto cardiaco y dentro de las consecuencias y efectos graves puede desencadenar rigidez músculo esquelética del tórax y abdomen. Es importante recordar las propiedades farmacológicas de estos dos medicamentos utilizados para el tratamiento del dolor en diferentes contextos y escenarios clínicos.

Bibliografía

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Resumen a cargo de María Fernanda Arboleda Castro (Algología, INCMNSZ).


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