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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Eficacia de memantina en el tratamiento de fibromialgia.

Aproximadamente cinco millones de personas por arriba de la edad de 18 años se estima padecen fibromialgia, caracterizada por presencia de dolor musculoesquelético generalizado por un periodo superior a tres meses; los criterios diagnósticos desde 1990 según el Colegio Americano de Reumatología son: hipersensibilidad al tacto en al menos 11 de 18 puntos dolorosos a una presión de 4kg, además de una constelación de síntomas que incluyen fatiga, alteraciones del sueño y trastornos cognitivos; su tratamiento permanece con eficacia limitada, de hecho la terapia farmacológica actual aprobada (duloxetina, pregabalina y milnacipram) ofrece una reducción de 30-40% del dolor.

El dolor es el síntoma más común e incapacitante, se sospecha que es causado por disfunción en algunas estructuras del sistema nervioso central (fenómeno de sensibilización central), conocidas como la “Red de dolor” (pain matrix) que incluye la corteza sensorial y motora primaria y secundaria, ínsula, corteza del cíngulo anterior, tálamo, ganglios basales y la corteza prefrontal dorsolateral; evidencia creciente sugiere que el glutamato, un neurotransmisor excitatorio está implicado en la génesis de la enfermedad por el hallazgo de concentraciones elevadas en la ínsula posterior, hipocampo y corteza del cíngulo posterior de pacientes estudiados; se ha propuesto que las alteraciones centrales son causadas por alteraciones en tejidos periféricos por ejemplo, en los músculos, a pesar de que no existe consenso de su participación en el mantenimiento del dolor crónico generalizado; se ha demostrado por métodos de microdiálisis que en trapecio doloroso de las pacientes con dolor crónico existe aumento de la concentración intersticial de glutamato, lactato y piruvato, así como altos niveles plasmáticos de los dos primeros; otras teorías sobre la génesis del dolor involucran al sistema neuroendocrino e inmune, se han propuesto también la vulnerabilidad genética además de múltiples factores ambientales.

Se ha mencionado también el desbalance entre glutamato- GABA por disminución de la acción de la enzima descarboxilasa de ácido glutámico en la fisiopatología de la sensibilización central propia de la fibromialgia afectando directamente la concentración de ambos neurotransmisores y pudiendo favorecer altas concentraciones de glutamato en esta condición dolorosa.

Se ha sugerido con base a la teoría presentada que las drogas que bloquean la acción del glutamato a nivel central como la memantina son útiles en el tratamiento de fibromialgia reduciendo los efectos deletéreos de niveles altos de este compuesto en enfermos con esta condición; el efecto del fármaco no es reducir los niveles o la liberación de glutamato sino consiste en reducir el efecto neurotóxico de éste al bloquear el canal de N-metil-D-aspartato (NMDA) previniendo la entrada de un exceso de calcio a la neurona y aumentando los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro.

Este fármaco ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedad de Parkinson, espasticidad, convulsiones, demencia vascular y enfermedad de Alzheimer con un excelente perfil de seguridad por más de 20 años. La memantina es un bloqueador no competitivo del canal abierto que se disocia de éste, lo que permite limitar la actividad patológica del receptor sin afectar la actividad sináptica normal. Hallazgos recientes han resaltado la eficacia de memantina en el tratamiento de síndrome de dolor regional complejo y dolor de miembro fantasma, lo que sugiere que el grado de analgesia es dependiente del tipo de dolor que se está tratando.

El diseño del estudio es un doble ciego, aleatorizado, multicentro con un seguimiento de seis meses (incluyendo el mes de titulación); los pacientes fueron asignados al azar en dos grupos paralelos, el grupo tratado recibió 20 mg de memantina/día después de un mes de titulación y el grupo control recibió placebo.

Se reclutaron pacientes en centros de atención primaria en Zaragoza, España; los criterios de selección fueron: 1) edad entre 18-65 años; 2) entendimiento del idioma español; 3) diagnóstico de fibromialgia por un reumatólogo según criterios ACR 2010; d) firma de consentimiento informado; y e) uso de métodos anticonceptivos en el caso de mujeres en edad fértil. Los criterios de exclusión fueron: a) tratamiento actual para fibromialgia, en este caso los pacientes deberían descontinuar el tratamiento y pasar por un periodo “lavado” farmacológico para minimizar la influencia de éstos en las imágenes cerebrales; b) uso actual de memantina o uso en el año previo; c) diagnóstico de trastornos psiquiátricos del Eje I según el DSM; d) embarazo o lactancia en curso; e) hipersensibilidad conocida al compuesto activo o a los excipientes; f) condiciones que requieren precauciones especiales como epilepsia, acidosis renal tubular, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca, hipertensión descontrolada); g) evidencia clínica significativa de enfermedad renal o hepática, hematológica, respiratoria, endocrina o cardiovascular; h) interacciones medicamentosas relevantes con memantina: amantadina, ketamina o dextrometorfán, L-Dopa, agonistas dopaminérgicos, agonistas colinérgicos, i) medicación concomitantes no permitida como antidepresivos: duloxetina, venlafaxina, mirtazapina, bupropión, inhibidores de la recaptura de serotonina, así también otros analgésicos como pregabalina, gabapentina y opioides.

La variable primaria, eficacia, se reflejó en mejoría del dolor específicamente umbral de dolor y percepción de dolor; las variables secundarias fueron cognición, estado de salud, ansiedad y depresión, mejoría clínica y calidad de vida registradas en cuatro puntos en el tiempo: basal, post tratamiento y a los tres y seis meses.

Se incluyeron 63 pacientes (31 en el grupo tratado y 32 en el grupo placebo), todas las pacientes se analizaron utilizando análisis de intención a tratar (ITT). Once pacientes abandonaron el estudio.

El perfil sociodemográfico estándar fue mujer de aproximadamente 47 años de edad, casada, nivel educativo primario, desempleada con diagnóstico de fibromialgia con un promedio de 13 años de evolución; como comorbilidades frecuentes, depresión, ansiedad y tabaquismo; reducción de su funcionalidad, moderada calidad de vida y dolor de moderado a severo.

En este estudio se comprobó la efectividad de memantina en el tratamiento de fibromialgia comparada al placebo; los efectos benéficos se sugieren son gracias a: a) neuroprotección vía antagonismo del receptor de NMDA, b) analgesia a través de la normalización de vías pronociceptivas y c) aumento de la analgesia y prevención de tolerancia opioide; otro efecto que pudiese ser de utilidad en estas pacientes es sobre la estabilización del ánimo, ha sido usada en el tratamiento de trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y cleptomanía. Los efectos adversos fueron infrecuentes, siendo ya probada su seguridad en su uso a largo plazo.

Bibliografía

  • Olivan Blázquez, B. Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: a double-blind randomized controlled trial with 6 month follow-up. PAIN. 2014. DOI: 10.1016/j.pain.2014.09.004
  • Gerdle, B. Chronic widespread pain increased glutamate and lactate concentrations in the trapezius muscle and plasma. Clinical Journal of Pain. 2014: 30; 409-420
  • Fitzgerald, C. Possible role for glutamic acid decarboxylase in fibromyalgia symptoms: a conceptual model for chronic pain. Medical Hypotheses. 2011:77;409-415
  • Fayed, N. Changes in metabolites after treatment with memantina in fibromyalgia. A double-blind randomized controlled trial with magnetic resonance spectroscopy with a 6-month follow up. CNS Neuroscience and Therapeutics. 2014: 20; 999-1007
  • Feraco, P. Metabolic abnormalities in pain processing regions of patients with fibromyalgia: a 3T MR spectroscopy study. AJNR Journal of Neuroradiology. 2011; 32: 1585-1590

Resumen a cargo de Norma Cojulún Martínez (Algología, INCMNSZ).


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