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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Estatinas, ¿agravan o aminoran el dolor neuropático?

Las estatinas como lovastatina, pravastatina, fluvastatina (primera generación), simvastatina, atorvastatina (segunda generación) y rosuvastatina (tercera generación) son agentes que disminuyen los niveles de colesterol a través de la inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa que cataliza un paso temprano de la biosíntesis del colesterol, con esta inhibición las estatinas también limitan otros isoprenoides de la vía del mevalonato incluyendo pirofosfato, pirofosfato farnesil y conenzima- Q10. Además de este mecanismo, también se están explorando los efectos pleiotrópicos de estos fármacos, independientes de la acción sobre colesterol incluyendo efectos antioxidantes como la menor formación de superóxido, efectos antiinflamatorios reduciendo la migración de macrófagos y efectos antimicrobianos en las bacteremias por S. aureus. Evidencia creciente a partir de estudios pre clínicos y clínicos establecen un potencial mecanismo atenuante en el dolor neuropático, por el contrario estudios clínicos apuntan a que el tratamiento con estos fármacos está asociado con el desarrollo de dolor neuropático.

Efectos benéficos de las estatinas en el dolor neuropático: estudios preclínicos

Modelo de dolor por diabetes mellitus: los mecanismos subyacentes al desarrollo y mantenimiento de la neuropatía diabética involucran múltiples alteraciones bioquímicas y anatómicas en sistema nervioso central y periférico; múltiples mecanismos han sido propuestos incluyendo hiperglicemia crónica, reducción de la reductasa de aldosa, aumento de las corrientes de sodio a través de los axones, generación de productos avanzados de la glicosilación, activación de la proteincinasa C, estrés oxidativo y disfunción talámica; de manera importante la neuropatía diabética se acompaña de un incremento progresivo de la expresión de c-Fos un marcador de la activación neuronal. Rosuvastatina mostró normalizar defectos en las grandes y pequeñas fibras nerviosas a través de la inhibición de la síntesis de colesterol independientemente de la reducción en el nivel de éste.

Modelo de lesión de nervio periférico: la rosuvastatina lipofílica mostró superioridad ante simvastatina con propiedades hidrofílicas en revertir la hipersensibilidad en un modelo de dolor neuropático periférico, una probable explicación a este fenómeno es que la lipofilia del fármaco favorece la entrada a la barrera hematoencefálica permitiendo los efectos benéficos independientes de la reducción del nivel de colesterol. Los efectos de la simvastatina están relacionados a la reducción de la degeneración Walleriana y regeneración nerviosa.

Modelo de lesión nerviosa por isquemia-reperfusión: La administración preisquémica de simvastatina muestra propiedades neuroprotectoras al restaurar la barrera hemato-neural inducida por isquemia en términos de resolución del edema y degeneración de la fibra nerviosa.

Efectos benéficos de las estatinas en el dolor neuropático: estudios clínicos

Evidencia observacional muestra que la terapia de reducción lipídica (estatinas o fibratos) protege de neuropatía periférica sensitiva inducida por diabetes tipo II, Estudio Fremantle Diabetes.

Posibles mecanismos en la acción benéfica de las estatinas sobre dolor neuropático:

1. Óxido nítrico (ON): mejoría de la perfusión neural por aumento de la actividad de ON; se ha demostrado que niveles bajos de éste en la médula espinal de modelos murinos lleva a la producción de especies reactivas de oxígeno e inducción de alodinia mecánica e hiperalgesia térmica. Se ha demostrado que rosuvastatina atenúa el dolor en neuropatía diabética a través de la restauración de la vasa nervorum.

2. Inhibición de la traslocación de GTPasas

3. Reducción de la activación de la microglia y astrocitos: la microglia representa del 5 al 10% de la glia del SNC y a menudo es considerada como macrófagos residentes que responden a condiciones fisiológicas adversas como trauma, isquemia, inflamación, infección y lesión nerviosa. Los astrocitos otro tipo de células gliales juegan un importante papel en la cicatrización del tejido cerebral y medular luego de eventos traumáticos, a través de la liberación de neurotransmisores y neuromoduladores como glutamato, ON y PGE2, además de citoquinas como TNF a que amplifican la excitabilidad neuronal; el tratamiento con rosuvastatina y simvastatina mostraron mejoría del dolor neuropático en lesión nerviosa parcial a través de la reducción de activación microglial y de astrocitos.

4. Reducción de mediadores inflamatorios e inmunológicos: la administración de estatinas está asociada a marcada reducción de IL-1 a partir de mononucleares circulantes. Luego de una lesión nerviosa, las células de Schwann y macrófagos residentes expresan citoquinas que junto a los linfocitos circulantes inician un proceso inflamatorio local, la acumulación de mediadores inflamatorios principalmente macrófagos tienden a remover detritos de mielina e inhiben el crecimiento axonal; estudios sugieren que la simvastatina exhibe potente actividad antiinflamatoria inhibiendo la migración de leucocitos a través de la barrera endotelial por lo tanto inhibiendo y controlando la inflamación aguda en los nervios lesionados.

5. Reducción de especies reactivas de oxigeno

Efectos deletéreos de las estatinas en el dolor neuropático: estudios clínicos

Hay múltiples reportes clínicos que asocian la exposición a largo plazo a estatinas con neuropatía periférica. A pesar del hecho que las neuropatías son más frecuentes con el uso de estatinas lipofílicas (atorvastatina, simvastatina y lovastatina) hay también reportes de dolor neuropático asociado a pravastatina (hidrofílica). En Australia se reportaron 22 casos de parestesias y neuropatías asociadas al uso de simvastatina, hubo recuperación en todos los pacientes luego de la descontinuación del fármaco, cinco pacientes mostraron recurrencia de la neuropatía luego de la reexposición a estatinas confirmando la asociación. El síntoma principal incluye debilidad proximal y distal además de trastornos en la conducción nerviosa; estudios electrofisiológicos revelaron que en todos los casos la neuropatía era de tipo sensorimotor y la degeneración axonal era la característica principal. Otro reporte indicó siete casos de neuropatía asociada al uso de estatinas con daño axonal afectando fibras delgadas y gruesas, en cuatro de estos pacientes la neuropatía persistió de diez semanas a un año a pesar de la descontinuación del tratamiento sugiriendo que la administración a largo plazo produce neuropatía crónica periférica. Existen reportes que las estatinas lipofílicas tienen más propensión a causar neuropatía periférica que las más hidrofílicas posiblemente debido a la mayor afinidad por las membranas celulares de los nervios. Otros autores encontraron que en pacientes consumidores de estatinas la incidencia de neuropatía fue más alta en hombres que en mujeres, edad adulta y en pacientes con diabetes mellitus como comorbilidad.

Posibles mecanismos en la acción deletéra de las estatinas sobre dolor neuropático:

1. Disminución de la síntesis de colesterol y sus precursores: el colesterol es un importante componente de la membrana celular y está involucrado en la síntesis de ésta y en su función. La inhibición de la HMG-CoA reductasa inducida por estatinas resulta en menor cantidad de colesterol alterando la función de membrana y afectando la vaina de mielina; la viabilidad de las neuronas y red neuronal vía sinapsis está gobernada por la disponibilidad de colesterol.

2. Disminución de la síntesis de coenzima q10: ésta actúa secuestrando radicales libres e inhibiendo peroxidación de lípidos; la inhibición de ésta por estatinas llevaría a aumento del estrés oxidativo y daño a ganglios de la raíz dorsal induciendo dolor neuropático.

3. Inducción de apoptosis neuronal: se ha propuesto que las estatinas inducen neuropatía por inducción de señales apoptóticas que llevan a muerte neuronal.

La evidencia sugiere que las estatinas tienen un rol dicotómico en la génesis del dolor neuropático, abundantes datos a partir de estudios clínicos sugieren participación y estudios preclínicos indican efectos atenuantes principalmente a través de limitación de la inflamación. Se requieren más estudios para entender esta dicotomía entre estudios clínicos y preclínicos.

Bibliografía

  • Bhalla, S. Statins: aggravate or ameliorate neuropathic pain?. Journal of pain. 2014. doi: 10.1016/j.pain.2014.06.012
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  • Pathak, N. Atorvastatin attenuates neuropathic pain in rat neuropathy model by down-regulating oxidative damage at peripheral, spinal and supraspinal levels. Neurochemistry International. 2014; 68: 1-9
  • Pathak, N. Antihyperalgesic and anti-inflammatory effects of atorvastatin in chronic constriction injury-induced neuropathic pain in rats. Inflammation. 2013: 36; 1468-1476.

Resumen a cargo de Norma Cojulún (Algología, INCMNSZ).


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