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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Crioterapia como tratamiento de soporte oncológico.

La quimioterapia conduce a una serie de síntomas como la mucositis oral, alopecia, onicolisis y toxicidad ocular inducida por 5-fluororacilo (5FU). Existen pocas estrategias farmacológicas para prevenir estos problemas clínicos. La crioterapia usa el principio básico de vasoconstricción para limitar la toxicidad local de ciertas terapias. Se realiza una revisión de la crioterapia en el rol de soporte oncológico para las complicaciones inducidas por quimioterapia. 1

Mucositis oral (MO).

La MO causa dolor orofaríngeo intenso, condicionar internamientos, puede reducir la ingesta de nutrientes, haciendo necesaria la nutrición parenteral o una septicemia. Esto lleva a un mayor consumo de recursos, así como un desgaste económico.

Patogénesis de la MO.

La patogénesis de la mucositis es compleja y poco comprendida, previamente se entendía como un fenómeno que afectaba de manera general a las células de división rápida. Recientemente se postula la existencia de 5 estadios: iniciación, regulación a la alta, y generación del mensaje, (señalización y amplificación), ulceración y curación. Pese a su mejor conocimiento no existen estrategias farmacológicas efectivas para su prevención.7

Mecanismo de la crioterapia en la MO.

La colocación de pequeños pedazos de hielo en la boca durante la perfusión de la quimioterapia para prevenir la MO está entendida hipotéticamente; existe una reducción de temperatura en la cavidad oral con la colocación de hielo triturado, que causa una diferencia de temperatura de ? 13 ?C. Esta hipotermia resulta en una reducción del flujo sanguíneo por efecto de la vasoconstricción con la disminución de los efectos citotóxicos por concentración de los fármacos en el área que se enfrió. 1

Más de 20 ensayos clínicos controlados desde 1991, se han realizado para demostrar la eficacia de la crioterapia oral en la prevención de la MO, casi todos en pacientes en los que se emplearon quimioterapéuticos de vida media corta como melfalan o 5FU. Además de reportarse una reducción de al menos 50% de la presentación de MO en algunos estudios aleatorizados, la crioterapia mostró reducir la duración de la MO. En un estudio donde se usaron quimioterapéuticos en combinación como etoposido, cisplatino vinblastina y mitomicina para tumores sólidos, la crioterapia mostró una reducción en la duración de la mucositis (7 vs 12 días) con resultados similares en varios estudios.

Aunque los enjuagues bucales con alopurinol solos no parecían prevenir de manera consistente la MO, al combinarse con crioterapia parecían prevenirla. En un estudio a pacientes recibiendo 5FU, se emplearon bolas de hielo de alopurinol, se dividieron en grupos que se les aplico por 30 o por 60 minutos encontrando la misma efectividad en ambos grupos por lo que se determinó que un tiempo de 30 minutos era suficiente. Un estudio similar para establecer el tiempo necesario de la crioterapia en pacientes bajo régimen de melfalan mostró que 60 minutos eran suficientes para mantener efectividad comparado con un periodo de 120 minutos. En cuanto al uso de hielo con sabor vs simple, ambos redujeron la mucocitis en comparación con control con la diferencia que el hielo saborizado parece causar más náusea, sensibilidad oral y cefalea. 1,5

Efectos adversos de la crioterapia para MO.

Los principales efectos reportados incluyen cefaleas, nausea y frio. Puede llevar a algunos pacientes a una aversión subsecuente al hielo que puede traer memorias de otras toxicidades inducidas por quimioterapia como disgeusia.

Impacto de la crioterapia en el uso de antibióticos y fiebre de origen desconocido en pacientes con mucositis.

Se realizó un estudio en pacientes postransplantados de médula ósea en el que se investigó si existía una reducción del uso de antibióticos o la presencia de fiebre de origen desconocido en pacientes con mucositis en los cuales se había o no empleado la crioterapia oral. Los resultados mostraron una menor incidencia de MO pero en cuanto a fiebre de origen desconocido o uso de antibióticos no existió una diferencia significativa entre ambos grupos. 4

Alopecia inducida por quimioterapia (AIQ)

Este es un efecto adverso con un impacto negativo en la calidad de vida. La severidad de la alopecia depende de la ruta la dosis y el esquema del fármaco citotóxico utilizado. La pérdida de cabello regularmente se presenta de dos a 4 semanas posterior a la quimioterapia, iniciando su crecimiento de tres hasta seis meses después de terminar la terapia, aunque puede ocurrir pérdida irreversible del cabello. Esto convierte a la alopecia uno de los efectos adversos más temidos de la quimioterapia generando hasta 10% de rechazo en las mujeres.

Patogenesis de AIQ.

Compleja y no totalmente entendida, los dos mecanismos que se cree responsables de la pérdida de pelo son el adelgazamiento de su eje conduciendo a la ruptura e inhibición de la matriz de células en división, resultando en la separación del pelo de su bulbo piloso (efluvio anagénico). Estos procesos están relacionados con la actividad citotóxica de los fármacos para alterar la mitosis e inducir apoptosis.

La aplicación de hipotermia en el cuero cabelludo puede realizarse con un turbante helado, gorro de gel o un termocirculador. Conlleva una disminución física de la cantidad de fármaco citotóxico que llega al cuero cabelludo. En teoría al condicionar vasoconstricción local limita la absorción de la terapia citotóxica y reduciendo el metabolismo local del tejido en el folículo capilar.

Crioterapia en alopecia inducida por quimioterapia.

Desde la primer publicación de hipotermia de cuero cabelludo en 1970 se han escrito más de 50 estudios no aleatorizados y al menos otros 7 aleatorizados evaluando la eficacia en diferentes grupos de pacientes. Una revisión publicada en 2005 mostró que la mayoría de los resultados eran positivos con rangos de existo desde 56 hasta 73%. Un estudio publicado en 2009 en pacientes con cáncer de mama mostro que la hipotermia en el cuero cabelludo reducía la necesidad de usar peluquines o gorros. En un 33% la hipotermia fue referida como molesta con una preocupación común de que esta medida fallase para controlar la pérdida de cabello. Otro estudio durante el 2011 mostró un beneficio mayor en las etapas tempranas de la terapia, sugiriendo una acumulación tóxica de los componentes de la quimioterapia dando como resultado un menor beneficio durante terapias subsecuentes. La cohorte más grande que existe publicada registró 1411 pacientes con un uso de cobertura de la cabeza (peluquín u otro) de un 50% .Otros estudios han mostrado reducciones similares con cifras de 40% de menor uso de peluquines o gorros. Otros factores como dosis más altas de quimioterapia, tiempos más cortos de infusión, género femenino y mayor edad se asociaron a mayor uso de peluquines o gorros. En cuanto al tiempo de uso postinfusión de la hipotermia varios estudios han hecho comparativos entre 45 vs 90 minutos concluyendo que 45 minutos son igual de efectivos. 1,3

Efectos adversos de la hipotermia del cuero cabelludo.

Hay en general una buena tolerancia, aunque algunos pacientes pueden referirlo como incómodo, prolongado o intolerable. Los efectos adversos más comunes incluyen cefalea, frio extremo o sensación de pesadez, de manera menos común otros efectos son nauseas, mareo o ansiedad.

Riesgo de metástasis y la influencia sobre el metabolismo de los medicamentos.

Existe reporte de dos pacientes con una enfermedad hematológica maligna que presentaron metástasis en cuero cabelludo derivado del uso de hipotermia. Esto también se ha descrito para tumores sólidos. La incidencia de metástasis en cuero cabelludo en diferentes estudios retrospectivos se calculó de 0.45% hasta 1.2% en otros, considerándose un riesgo mínimo. Debido a la falta de información disponible y los casos reportados la hipotermia del cuero cabelludo no se recomienda en los pacientes con malignidad hematológica. En cuanto al metabolismo, recientemente se ha publicado una asociación entre alopecia y la insuficiencia hepática, la cual se presenta a pesar del uso de hipotermia del cuero cabelludo. 1

Onicolisis inducida por quimioterapia.

La onicolisis (pérdida o ruptura de la uña desde la base), además del daño estético es dolorosa y puede incrementar el riesgo de infecciones así como retrasar la administración de quimioterapia. Se asocia de manera mayor con taxanos incluidos docetaxel hasta en un 30% y paclitaxel aunque no de modo exclusivo. 1,2

Patogenesis de la onicolisis inducida por quimioterapia

Se han propuesto mecanismos directos de daño citotóxico, vascular y neurogénico. Una delgada capa de epitelio es responsable del soporte y adhesión de la uña a su lecho. La citotoxicidad relacionada al epitelio puede causar desarrollo de onicolisis. Dos mecanismos neurogénicos se han propuesto, uno de inflamación neurogénica derivado de estimulación inducida por taxanos en las fibras C y otro relacionado a mediadores pro-inflamatorios también inducido por el taxano, que condicionaban una sensibilización periférica. 1

Crioterapia y onicolisis inducida por quimioterapia.

Similar a lo descrito con la hipotermia en la cavidad oral y el cuero cabelludo, el mecanismo esperado de la hipotermia en la onicolisis se relaciona con la vasoconstricción local que conlleva a niveles más bajos del fármaco citotóxico en el lecho y matriz de la uña. Basado en la efectividad para prevenir mucositis y alopecia se han desarrollado estudios para evaluar la hipotermia regional en la prevención de la onicolisis. Se han realizado estudios utilizando un guante congelado en la mano izquierda como control observando menor lesión de la piel y onicolisis en la mano que se cubrió con el guante congelado. También se han hecho estudios para evaluar la duración y el grado de frio necesario para prevenir la toxicidad en las uñas y mantener el confort. En un estudio se comparó el uso del guante helado por 60 minutos vs 90 minutos encontrando en un seguimiento a seis meses el mismo grado de daño y toxicidad en ambos grupos sugiriendo que un menor periodo de uso de guante helado funciona igual que al utilizarlo en una intervención más prolongada. A pesar de existir evidencia con los resultados positivos es necesario evaluar su eficacia con diferentes regímenes de quimioterapia, en ensayos clínicos controlados y evaluando la diferencia entre individuos. En otro estudio realizado utilizando calcetas de “elasto-gel” se pudo demostrar eficacia similar a la de los guantes helados para disminuir la toxicidad en las uñas de los pies. 1

Efectos adversos de la hipotermia en extremidades

Los efectos adversos principales son la incomodidad por el grado de enfriamiento y el tiempo de uso. Se menciona reporte de un paciente que sufrió lesión por congelamiento tras uso de guante helado por 90 minutos en una sesión con docetaxel, la cual mejoró con cuidados de soporte y evitando la utilización de los guantes congelados. 1

Toxicidad ocular relacionada a 5-fluororacilo (5FU)

Las lesiones oculares por 5FU se pueden dividir en lesiones de la superficie ocular, de los anexos o del sistema lagrimal. Aunque la toxicidad ocular se relaciona con diferentes agentes se ha reportado hasta un 40% asociada con los regímenes que contienen 5FU comparado con un 20% cuando no se encuentra incluido en el esquema. Los síntomas más frecuentes asociados son lagrimeo (27%), visión borrosa (11%), irritación ocular con dolor (6%), y dermatitis del párpado (6%). A pesar de no considerarse graves estos efectos pueden retrasar la administración de quimioterapia. 1

Patogénesis de la toxicidad ocular inducida por 5FU.

Existe un daño de la conjuntiva, córnea, y del margen del párpado en días a semanas posterior a la administración de 5FU. Se han propuesto dos posibles mecanismos sobre el lagrimeo, la complicación más frecuente; uno como una respuesta refleja por la irritación citotóxica de la superficie ocular; la segunda teoría propone irritación de la glándula lagrimal causando hipersecreción. Una exposición prolongada a 5FU puede conducir a inflamación crónica del sistema lagrimal, y asociarse con estenosis de los canalículos lagrimales. 1

Crioterapia y toxicidad ocular inducida por 5FU.

Desde 1990 se describió un estudio en el que se colocaron paquetes con hielo sobre los ojos a pacientes que recibirían un esquema de ciclofosfamida, metotrexato durante 30 minutos antes y durante la perfusión con 5FU observándose menor incidencia de síntomas oculares durante el mes siguiente. El mecanismo postulado es similar a los ya comentados en otras áreas de aplicación de crioterapia. Esto se replicó en un estudio cruzado con 62 pacientes que recibieron 5FU y se habían quejado de toxicidad ocular en sesiones previas, documentándose una reducción en el puntaje de toxicidad ocular empleado en el estudio. Entre los efectos adversos asociados a su uso se encontró sensación de frio, ronquera nasal, y cefaleas hasta en un 22% de los pacientes.

Podemos concluir que la crioterapia de soporte es eficaz según se refiere en los estudios para disminuir la mucositis de esquemas de quimioterapia en los que los fármacos sean de vida media corta. La crioterapia del cuero cabelludo parece ser efectiva al menos en los estudios realizados en mujeres para cáncer de mama. Serán necesarios más estudios en población masculina así como establecer la mejor técnica para la aplicación de la hipotermia en el cuero cabelludo. En cuanto a la onicolisis se mostró efectividad de la crioterapia regional sobre todo en esquemas de una hora de duración con docetaxel. Por último la crioterapia parece ser efectiva y una intervención tolerable para la toxicidad ocular relacionada con bolos de 5FU.

Bibliografía

  • Kadakia K, Rozell S, Butala A, et al. “Supportive Cryotherapy: A Review From Head to Toe" J Pain Symptom Manage 2014;47:1100e1115
  • Scotté F, Banu E, Medioni J, et al. “Matched Case-Control Phase 2 Study to Evaluate the Use of a Frozen Sock to Prevent Docetaxel-Induced Onycholysis and Cutaneous Toxicity of the Foot” Cancer 2008;112:1625–31.
  • Van de Hurk c, Van den Akker-van M, Breed W, et al. “Impact of scalp cooling on chemotherapy-induced alopecia, wig use and hair growth of patients with cancer” European Journal of Oncology Nursing 2013; 17:536-540
  • Vokurka S, Chvojkova I, Svodoba T, et al. “The impact of oral cryotherapy and oral and gastrointestinal mucositis after autologous stem cell transplantation” European Journal of Oncology Nursing 2014;18: 228-229
  • Katranci N, Ovayolu N, Ovayolu O, et al. “Evaluation of the effect of cryotherapy in preventing oral mucositis associated with chemotherapy. A randomized controlled trial” European Journal of Oncology Nursing 2012; 16:339-344

Resumen a cargo de Emmanuel Ponce (Algología, INCMNSZ).


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