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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Analgésicos tópicos para el tratamiento del dolor neuropático.

La prevalencia estimada del dolor neuropático en la población general es del 1-2% basada en causas específicas, pero del 6-8% basada en reportes de síntomas. Existen múltiples lineamientos que guían el tratamiento farmacológico del dolor neuropático, donde se incluyen el uso de antiepilépticos, antidepresivos, opioides y analgésicos adyuvantes, entre otros. Sin embargo, la utilización de analgésicos sistémicos muchas veces se encuentra limitada por eficacia parcial y eventos adversos. Los analgésicos tópicos, como por ejemplo, las cremas, geles, parches, etc., se liberan en la piel, y tienen efecto sobre el control del dolor al actuar en las terminaciones nerviosas sensoriales y tejidos adyacentes, penetrando a través de la dermis. De esta forma, se producen menos niveles sistémicos del fármaco, y por lo tanto, menos efectos adversos sistémicos al utilizar analgésicos tópicos, los cuales se pueden dar como un adyuvante a los analgésicos orales produciendo ahorro analgésico, o bien, pueden combinarse con otros agentes tópicos.

La Asociación internacional para el estudio del dolor (IASP) define al dolor neuropático de la siguiente manera: dolor que se origina como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial. Éste se puede originar por: 1. Lesiones focales del sistema nervioso periférico (ej. Neuralgia postraumática, neuralgia postherpética), 2. Lesiones generalizadas del sistema nervioso periférico (ej. Neuropatía diabética dolorosa, neuropatía por VIH, neuropatía inducida por toxinas o medicamentos), 3. Lesiones del sistema nervioso central (ej. Lesión de médula espinal, esclerosis múltiple, EVC), 4. Desórdenes complejos (ej. Síndrome doloroso regional complejo), 5. Síndromes dolorosos mixtos (ej. Lumbalgia crónica, radiculopatía). Las manifestaciones clínicas del dolor neuropático incluyen síntomas espontáneos como parestesias, dolor superficial; también incluyen síntomas sensoriales negativos como hipoestesia, hipoalgesia, termohipoestesia, y síntomas sensoriales positivos como alodinia mecánica o estática, hiperalgesia, y alodinia fría y caliente. Por otro lado, existen varios mecanismos neuronales involucrados en el desarrollo del dolor neuropático, tales como: el daño de nervios sensitivos que produce los síntomas negativos, la sensibilización periférica que incrementa la sensación del dolor, la actividad ectópica que genera dolor espontáneo, y la sensibilización central que amplifica el dolor y reduce los umbrales sensitivos. Se sabe entonces, a través de modelos animales, que el dolor neuropático involucra mecanismos que ocurren a varios niveles de la señalización neuroaxial del dolor, incluyendo sensibilización periférica, sensibilización central en las astas posteriores de la médula espinal, y cambios en regiones corticales y subcorticales. Varios de los medicamentos tópicos que se utilizan para el control del dolor neuropático, actúan en canales iónicos, receptores, en otros puntos específicos del nervio periférico, y ahora es más claro, que también tienen efecto sobre tejidos y elementos celulares adyacentes.

Existen algunas condiciones de neuropatía periférica severa, que se asocian con pérdida de pequeñas fibras sensoriales aferentes. Estas inclusive se alcanzan a observar en biopsias de piel, con pérdida de fibras sensitivas epidérmicas, pero se manifiestan con dolor neuropático, el cual resulta de la hipersensibilidad de la inervación que no está afectada, o por neuronas aferentes en la médula espinal que tienen incremento espontáneo en su actividad. Adicionalmente, existen algunos síndromes dolorosos que se asocian a incremento en la densidad del nociceptor. Ejemplos de éstos son la vulvodinia, el síndrome de boca ardiente, la cistitis intersticial, hipersensibilidad rectal, enfermedades por reflujo gastroesofágico, trastorno de intestino irritable e inflamatorio, dolor mamario posquirúrgico, y rinitis alérgica. En estas alteraciones ocurre proliferación, ‘sprouting’ e inervación aberrante, y hay casos, como los mencionados anteriormente, que sí responden a tratamiento con analgésicos tópicos.

Las neuronas aferentes primarias son las estructuras iniciales generadoras de señal dolorosa que llega a la médula espinal. La administración de fármacos atenúa la señalización por liberación local del medicamento al compartimento periférico, actuando sobre neuronas sensitivas y estructuras adyacentes. Dentro de los medicamentos que se han utilizado como analgésicos tópicos se encuentran los bloqueadores de canales de sodio, pues los nociceptores responden al estímulo doloroso generando y propagando potenciales de acción que dependen de canales de sodio voltaje dependientes. Hace parte de este grupo de fármacos la lidocaína tópica en parche (disponible desde 1999), que ha sido aprobada para el tratamiento de neuralgia postherpética en los Estados Unidos y algunos países europeos. Su mecanismo de acción propuesto, es el bloqueo de canales de sodio de forma no selectiva en las aferentes sensitivas primarias, lo que resulta en disminución de descargas ectópicas y reducción en propagación de la señal. La acción sistémica es poco probable por la pobre absorción de la lidocaína. También se ha visto que este medicamento activa los receptores TRPV1 y TRPA1, lo que contribuye a la analgesia tópica. Revisiones sistemáticas de la literatura donde se evalúa el uso de lidocaína tópica en parche al 5% para control del dolor neuropático en neuralgia postherpética, indican que sí hay control del dolor y se reduce la sensación de alodinia, al compararse con el placebo, presentando bajas tasas de eventos adversos. Imágenes de RNM realizadas a pacientes con neuralgia postherpética, demuestran que el uso de lidocaína tópica 5% reduce puntajes de dolor espontáneo y dolor neuropático vs niveles basales, y resulta en reducción de actividad de regiones cerebrales involucradas en sensación de dolor y respuesta afectiva al mismo. También, se han reportado estudios que demuestran la eficacia de lidocaína tópica al 5% para el control del dolor en polineuropatía diabética, dolor postoperatorio y posterior a trauma.

Por otro lado, la clonación de los receptores TRPV1 en 1997, junto con el reconocimiento de su presencia en nociceptores sensitivos de pequeño diámetro y su respuesta a estímulos de calor, protones, agentes endógenos y capsaicina abrió una nueva era para el entendimiento de la señalización sensitiva periférica. Los receptores TRPV1 funcionan como canales iónicos no selectivos con una alta permeabilidad al calcio. La capsaicina es un agonista de los receptores TRPV1, y se encuentra disponible como analgésico tópico en crema a bajas concentraciones (0.025%-0.075%), y en parche a más altas concentraciones (8%). Inicialmente, la capsaicina produce despolarización, activación y sensibilización de las terminaciones nerviosas, resultando en sensación quemante localizada. La aplicación repetida o a altas concentraciones de la capsaicina produce analgesia por desensibilización y desfuncionalización. En voluntarios sanos, la degeneración de terminales nerviosas en la epidermis ocurre después de aplicación repetida de capsaicina 0.075% durante 3 semanas, o después de la aplicación del parche de alta concentración. La reinervación ocurre transcurridas 6 semanas con la aplicación de la crema, y 12 a 24 semanas con el parche. Una revisión sistemática de la literatura donde se evalúa la capsaicina en crema a bajas concentraciones (0.075%) para dolor neuropático, analizó 6 estudios pequeños y heterogéneos en términos de condiciones de dolor. En este estudio se concluyó que había pobre información para el análisis, que las reacciones locales en la piel eran comunes (eritema, piel quemada), y que la capsaicina no era mejor que el placebo. Un análisis más reciente de estos estudios indicó que el NNT para capsaicina es de 6.6 para dolor neuropático. Las guías de tratamiento de dolor neuropático establecen que, la capsaicina en crema a bajas concentraciones, debe ser utilizada como segunda o tercera línea de tratamiento, cuando no hay adecuada tolerancia o respuesta a los medicamentos de primera o segunda línea. El parche de capsaicina 8% ha sido aprobado para el tratamiento de neuralgia postherpética en los Estados Unidos, y para dolor neuropático periférico en algunos países de Europa. El parche tiene una concentración 100 veces mayor que la crema, se aplica por 30 a 60 minutos, y las reacciones en el sitio de aplicación (eritema, dolor, prurito, edema) se controlan con hielo, anestésico local tópico y analgésicos orales durante al menos 5 días posteriores al tratamiento. La aplicación de parches de capsaicina de alta concentración (8%) vs baja concentración (0.04%) durante 12 semanas, resultó en mayor reducción de dolor al utilizar los parches de alta concentración en pacientes con neuralgia postherpética y polineuropatía distal por VIH. Los metaanálisis estiman valores de NNT (para reducción de 30-50% de dolor) de 7-8.8 en neuralgia postherpética y 5.8-11 para neuropatía por VIH. La última revisión sistemática de la literatura publicada en Cochrane en 2013, establece que los parches de capsaicina a altas concentraciones utilizados en el contexto de neuralgia postherpética y polineuropatía por VIH, son más efectivos que la capsaicina a bajas concentraciones. Debido al alto costo de esta terapia, recomiendan que sea usada cuando los tratamientos convencionales hayan fallado. Su aplicación no deberá continuarse si en la primera dosis no se encontró un alivio del dolor de forma importante. Por último, comentan que no se conocen los riesgos y efectos derivados de aplicaciones de forma crónica, especialmente en el terreno de inervación epidérmica.

Con respecto a opioides tópicos para el dolor neuropático, éstos se siguen explorando, sobretodo en el contexto de cuidados paliativos, pero se requieren más estudios sistemáticos. Por su parte, los receptores canabinoides tipo 1 (CB1) se expresan en las terminaciones nerviosas sensitivas periféricas, en la médula espinal y en regiones cerebrales supraespinales, y los receptores canabinoides tipo 2 (CB2) se expresan en las células inmunológicas periféricas y en la glía del SNC. En humanos, la aplicación tópica de agonistas CB1 y CB2 (CB HU210) demostró reducir el dolor posterior a la administración de capsaicina intradérmica. Sin embargo, la utilidad de la aplicación de canabinoides tópicos en el manejo de dolor crónico aún se desconoce. Es importante resaltar que los canabinoides son altamente liposolubles, y por lo tanto, su aplicación tópica puede tener efectos sistémicos secundarios. La utilidad de otros agentes tópicos para el control del dolor neuropático, como es el caso de los agonistas de receptores alfa (clonidina), antagonistas de receptores de glutamato (ketamina), agonistas de receptores A1 de adenosina, antidepresivos tópicos (doxepina, amitriptilina), y vasodilatadores (dinitrato de isosorbide), todavía no está completamente clara, y su rol continúa siendo materia de investigación.

Finalmente, se podría afirmar que los analgésicos tópicos producen alivio del dolor solo en una proporción de pacientes. En la actualidad, la atención se está dirigiendo hacia la identifiación de factores que pueden predecir su eficacia, características del dolor, factores del paciente y métodos para evaluar la sensibilidad, de forma prospectiva y retrospectiva.

Bibliografía

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Resumen a cargo de María Fernanda Arboleda Castro (Algología, INCMNSZ).


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