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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Hiperalgesia inducida por opioides ¿es clínicamente relevante
para el tratamiento de los pacientes?

Introducción

La hiperalgesia inducida por opioide (HIO) es una situación paradójica en la que los incrementos de dosis de opioides dan como resultado un aumento en la sensibilidad al dolor.2

El conocimiento de que los opioides pueden tener efectos pro-nociceptivos se ha tenido desde hace más de un siglo. El interés presente en la Hiperalgesia inducida por opioide, incluye sus posibles implicaciones para el manejo del dolor en la población general. No existe un conocimiento definitivo sobre su génesis ni en su presentación clínica pues en muchos aspectos simula a la tolerancia opioide. 1

¿Cuándo y cómo ocurre la Hiperalgesia Inducida por Opioide (HIO)?

Se piensa en HIO en los casos en los que no solo se observa un incremento de la sensación dolorosa asociada al sitio inicial de dolor; lo que regularmente se encuentra, son zonas de hiperalgesia con características y localizaciones diferentes al dolor inicial. No se tiene claro el por qué ocurre la HIO. A esta hiperalgesia se le ha denominado dolor “anormal”, comparándose con el dolor fisiológico o “normal”. 1

HIO VS. Tolerancia

Es importante reconocer la diferencia entre estas dos entidades, pues las estrategias terapéuticas diferirán entre tolerancia e HIO; en la tolerancia el control se alcanzará con un incremento adecuado en la dosis de opioide, mientras que en la HIO será necesario una disminución de la dosis. Por tal razón, es clínicamente relevante el poder diferenciarlas. La HIO involucra un dolor de mayor intensidad que el dolor original (a pesar de la ausencia de progresión de la enfermedad), y regularmente se extiende más allá de la localización del dolor original. Por tanto la HIO se asocia con cambios en el umbral de dolor. Estos aspectos no se observan en la tolerancia farmacológica a opioides, la cual ocurre cuando existen cambios adaptativos a nivel celular asociados a procesos de reducción en el promedio de rotación y número de receptores opioides, o la desensibilización de los receptores opioides a sus ligandos, o una combinación de ambos eventos. 1, 4,5

Hiperalgesia relacionada a retiro de opioide.

La hiperalgesia se ha relacionado con la retirada de los opioides. La hiperalgesia puede ser inducida por abstinencia o por retiro precipitado con antagonistas. Esta hiperalgesia aparece tanto en la retirada posterior a uso crónico de opioides, así como a una administración única, este último fenómeno ha sido documentado tras una dosis única de morfina en humanos, aunque también se observó hiperalgesia en modelos animales a pesar de mantener una infusión de morfina; esto hace suponer que la hiperalgesia por retiro de opioides pudiese obedecer a otro tipo de mecanismo. 1, 4

Estudios Clínicos de HIO

La HIO se ha observado en pacientes quirúrgicos en quienes se utilizaron altas dosis de opioides intraoperatorios, teniendo un mayor consumo de analgésicos opioides durante el postoperatorio en comparación con los pacientes que recibieron menores dosis intraoperatorias. A pesar de esta evidencia surge la posibilidad de que una dosis mayor de opioides intraoperatoria hubiese desarrollado una tolerancia a opioides de aparición rápida que hubiese condicionado un mayor consumo de opioides postoperatoria. En otro estudio realizado en pacientes sanos con una lesión cutánea hiperalgésica provocada, los opioides exacerbaron la hiperalgesia preexistente en respuesta a estímulos mecánicos. Altas dosis de remifentanilo intraoperatorio también se asociaron a niveles más altos de dolor postoperatorio y mayor consumo postoperatorio de morfina en pacientes adultos de cirugía abdominal.1

Existe documentación de HIO en pacientes después de pocos meses de utilización de morfina oral. No existen suficientes datos de HIO en pacientes con uso crónico de opioides en dolor oncológico o durante cuidados paliativos. No se ha logrado esclarecer si esta aparente ausencia de HIO en este tipo de pacientes se debe al origen de dolor oncológico, a la administración oral, el uso de dosis más bajas o la combinación de opioides durante su tratamiento. 1

Posibles sitios de origen de la HIO

Neuroplasticidad en la médula ventral-rostral y la médula espinal. Se ha propuesto que los opioides tienen la capacidad de provocar regulación al alta en las dinorfinas espinales y exagerar la liberación de trasmisores excitatorios en las fibras aferentes incrementando la percepción del dolor.

Esteroides sexuales. En un estudio de uso de opioides e hiperalgesia, las mujeres experimentaron un dolor más intenso y más molestia durante el tratamiento que los hombres.

Células gliales. Estas células de sostén del SN juegan un papel importante en la nocicepción periférica durante la lesión nerviosa. Los opioides a las células gliales, y este evento se asocia con la analgesia. El metabolito de morfina M3G se asocia a la activación de receptores específicos gliales como el TLR4 que pudiese tener asociación con HIO aunque se necesita más investigación para entender esta relación. 1,2

Receptores. Se ha señalado que el mecanismo de la HIO puede ser mediado por receptores, siendo los receptores opioides de las neuronas de la médula espinal sensibilizados incrementando su actividad y por tanto incrementando la percepción del dolor en algunos receptores opioides acoplados a la proteína G excitatoria colero-toxina sensibles. Además esta idea deriva de la observación de que la morfina intermitente intratecal se ha asociado con hiperalgesia térmica. Existe evidencia de que los receptores vanilodes (TRPV1) presentes en las fibras aferentes primarias pudiesen estar también involucrados. Los antagonistas TRPV1 revierten la HIO cono se ha observado en ratones bloqueo de estos receptores en los que la HIO no se manifiesta. 1,4

Acciones excitatorias inducidas por opioide. Los opioides pueden evocar efectos excitatorios, lo cual se ha demostrado en neuronas sensoriales aisladas. Los agonistas puros de receptores µ, muestran un efecto bimodal donde los efectos inhibitorios son seguidos por una respuesta excitatoria. 1

Neuropéptidos. La exposición prolongada a morfina puede incrementar la actividad de los neuropéptidos sensoriales (péptido genéticamente relacionado a calcitonina, sustancia P), así como su cadena de señales. Adicionalmente incrementan la expresión en el hasta dorsal del receptor de neuroquinina 1 NK1, el cual se ha vinculado a las respuestas de neuroplasticidad asociadas a la hipersensibilidad táctil y térmica. 1

Ca2/Calmodulin-Protein-cinasa dependiente II. CaMKII se activa elevando los niveles intracelulares de Ca2 y activando la calmodulina. La actividad de CaMKII espinal se incrementa significativamente en ratones tratados con morfina en los que se observa HIO. 1

Serotonina. La estimulación de receptores de serotonina 1A induce una imagen en espejo de HIO, evocando analgesia paradójica y tolerancia inversa. 1

HIO en relación específica con cada opioide.

Metadona. Hay evidencia que sugiere que metadona induce hiperalgesia de manera poco común que otros opioides. Aunque metadona es un agonista puro, es una mezcla racémica en la que su d- isómero es un antagonista NMDA, el cual pudiese atenuar la HIO.

Morfina. En estudios humanos, dosis diarias de morfina subcutánea pueden inducir hiperalgesia, y la HIO ha sido reportada en pacientes con administración intratecal de morfina.

Fentanilo, sulfentanilo y remifentanilo. Se ha reportado un desarrollo más frecuente y más rápido de HIO en los pacientes con opioides potentes de corta acción comparados con los de acción más prolongada. El remifentanilo se ha asociado a HIO en animales y humanos. En particular dosis altas de remifentanilo se asociaron con un mayor consumo de morfina en el postoperatorio de cirugía abdominal en adultos además de niveles de dolor incrementados en comparación con sujetos control.

Buprenorfina. Estudios en humano han mostrado un efecto anti-hiperalgésico de la buprenorfina, probablemente debido a su mecanismo de antagonismo kappa. Ha demostrado además bloquear la sensibilización central. En un estudio buprenorfina redujo la hiperalgesia, cuando se rotaba desde fentanilo en pacientes con HIO.

Relevancia Clínica.

La HIO aparece frecuentemente junto con hiperestesia y Alodinia, lo cual puede exacerbar la molestia del paciente. Por tanto HIO es parte de un espectro de procesos que pueden presentarse en diferentes situaciones con pacientes distintos. Esto hace a la HIO difícil de distinguir. Pruebas de sensibilidad, exploración de la “prueba de magnitud de la progresión en la difusión del estímulo” nocivo pueden resultar útiles para detectar HIO. Cuando se sospeche de HIO, el médico deberá descartar tolerancia, progresión de la enfermedad y comorbilidades. Al final hay muchas razones por las que un paciente tomando opioides pudiese no encontrar un adecuado control del dolor y la HIO es solo una de muchas causas. Pero en caso de existir pudiese condicionar un círculo vicioso de escalar la dosis de opioides seguido de exacerbaciones del dolor. 1,2, 3, 5



Bibliografía

  • Raffa RB, Pergolizzi JV, “Opioid-Induced Hyperalgesia: Is It Clinically Relevant for the Treatment of Pain Patients?” Pain Manag Nurs 2013; 14(3): e67-e83.
  • Pasero C, McCaffery M. “Opioid-Induced Hyperalgesia”. J PeriAnesth Nurs 2012; 27(1): 46-50
  • Chu LF, Dairmont J, Zamora AK, et al. "The Endogenous Opioid System Is Not Involved in Modulation of Opioid-Induced Hyperalgesia” J Pain 2011; 12(1): 108-115.
  • Holtman JR, Jellish WS. "Opioid-Induced Hyperalgesia and Burn Pain" J Burn Care Res 2012;33:692–701
  • Chu LF, D’Arcy N, Brady C, et al. Analgesic tolerance without demonstrable opioid-induced hyperalgesia: A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of sustained-release morphine for treatment of chronic nonradicular low-back pain. Pain 2012; 153: 1583-192.

Resumen a cargo del Emmanuel Ponce (Algología, INCMNSZ).


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