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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Neuropatía inducida por quimioterapia

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia es la complicación neurológica más frecuente del tratamiento del cáncer y probablemente la neuropatía tóxica más común en nuestro medio.

Hasta la fecha, no hay estrategias terapéuticas preventivas disponibles , por lo que las estrategias de tratamiento se centran en el alivio de síntomas tales como el alivio del dolor .

Actualmente, esquemas que contienen cisplatino y paclitaxel constituyen la base del tratamiento de tumores tan prevalentes como el de pulmón y el de mama. Además, la mayoría de las neoplasias hemáticas se tratan con esquemas que contienen vincristina, otro conocido agente neurotóxico. Entre los factores que han contribuido a aumentar la prevalencia de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia están el incremento en el número de pacientes subsidiarios de recibir quimioterapia (QT) y el aumento de la supervivencia debido a la mayor eficacia de los nuevos fármacos y esquemas terapéuticos.

Entre los factores que influyen en la neuropatía inducida por quimioterapia destacan:
a) tipo de agente citostático
b) esquema de tratamiento administrado (dosis total, dosis/ciclo, número de ciclos, tiempo de infusión)
c) combinaciones entre distintos citostáticos
d) tipo de tumor
e) características del paciente o toma concomitante de otros fármacos neurotóxicos
f) criterio o técnica de diagnóstico y evaluación de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia

Fisiopatología

Los mecanismos fisiopatológicos directamente implicados en la patogenia de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia son parcialmente conocidos, probablemente múltiples y no siempre guardan relación con su mecanismo antitumoral.

Mediante estudios experimentales in vitro y con modelos animales, diversos trabajos han demostrado que los platinos (cisplatino, oxaliplatino) inducen la apoptosis de las neuronas sensitivas del ganglio raquídeo posterior tras su unión a las cadenas de ADN con la consecuente alteración de su estructura terciaria.

La vincristina y los taxanos (paclitaxel y docetaxel), cuyo principal mecanismo de acción antitumoral es la alteración en la despolimerización de los microtúbulos, interfieren en el transporte axonal y el resto de las funciones básicas celulares mediadas por éstos, causando una disfunción de la neurona que conllevará la consecuente degeneración axonal.

Por otro lado, el déficit de factores neurotróficos también ha sido implicado en la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. Diversos autores han objetivado una disminución de las concentraciones circulantes de nerve growth factor(NGF)

Recientemente, en otra línea, dos estudios experimentales de neuropatía por cisplatino y paclitaxel-talidomida han demostrado que la toxicidad en el nervio periférico podría ser, en parte, de origen vascular: estos citostáticos inducirían la apoptosis de las células endoteliales del vasa nervorum con la consecuente isquemia de las fibras nerviosas.

Finalmente, el estrés oxidativo causado por la mayoría de antineoplásicos clásicamente se ha relacionado con la activación de los mecanismos de apoptosis neuronal. Así, por ejemplo, se ha propuesto la peroxidación de los lípidos de membrana también como un fenómeno crucial en la patogenia de la neuropatía por cisplatino y arsénico.

Aspectos clínicos

El diagnóstico de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia es fácil para el clínico dado el antecedente del tratamiento con alguno de estos agentes. Sin embargo, debemos tener muy presente que el paciente con cáncer puede tener una afección del sistema nervioso periférico debida a otros mecanismos en relación con su cáncer (compresivo, infiltrativo, inmunitario o paraneoplásico) o independientes de éste (metabólico o toxicidad por otros fármacos). También hay que destacar que los síntomas del dolor neuropático pueden variar en presentación clínica, lo que sugiere que incluso puede haber diferentes mecanismos del dolor neuropático en una enfermedad, incluso podría ser difícil de diferenciar si el dolor es tipo primario ( neuropático ) o secundario (es decir , provocado por la neuropatía ) a la lesión del nervio. Esto se aplica particularmente para el dolor irradiado , que podría ser o bien una proyección dolor en los territorios de inervación de los nervios dañados o dolor referido de estructuras somáticas profundas como los músculos, por ejemplo, el dolor relacionado con la espasticidad.

Es pertinente tener en cuenta que se ha demostrado que existe deterioro de la función motora, que conduce a patrones alterados sobre el movimiento y produciendo dolor tipo somatico por afección musculoesquelética, que típicamente se agrava por caminar y reduce o desaparece en reposo (por ejemplo , artrosis de tobillos y dedos de los pies o dolor miofascial) . La neuropatía sensorial también puede conducir a patrones de movimiento no fisiológicas por el deterioro de la propiocepción.

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia aparece durante el tratamiento con el agente citostático o justo tras el último ciclo. El paciente suele referir síntomas positivos y/o negativos a partir de un determinado ciclo, habitualmente hacia el final del tratamiento. Sin embargo, presentaciones muy precoces, incluso tras la primera dosis, se han comunicado con agentes como vincristina, cisplatino y bortezomib

En general, entre los síntomas sensitivos positivos referidos por los pacientes encontramos parestesias, espontáneas o mecánicas, disestesias, alodinia e hiperalgesia. La hiperestesia en los límites del déficit sensitivo es un signo frecuente en la exploración neurológica. Se suele describir los síntomas sensitivos negativos en relación con la discapacidad que comportan, como imposibilidad para abrocharse los botones o escribir. Se pueden observar movimientos seudoatetósicos espontáneos en los dedos de los pies y de las manos en los pacientes con severa afección propioceptiva, habitualmente asociada a tratamientos con platinos; la ataxia sensitiva, aunque frecuente, raramente llega a ser incapacitante.

Evaluación

El diagnóstico de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia es clínico, la anamnesis y la exploración clínica son los métodos más fiables para su detección precoz.

El papel de los estudios neurofisiológicos convencionales con electroneurografía (ENG) con o sin electromiografía (EMG) es más controvertido; mientras algunos autores los consideran complementarios o inconsistentes, otros defienden la obligada realización, como mínimo, del potencial sensitivo del nervio sural, para poder establecer el diagnóstico y un adecuado seguimiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. Si bien es cierto que estas técnicas no siempre traducen la severidad de la neuropatía, es evidente que son de un indudable valor para conocer la naturaleza (desmielinizante o axonal) y la extensión del daño, lo que permite una cuantificación objetiva muy útil de cara al seguimiento del paciente. Además, para algunos autores el descenso del potencial del nervio sural podría ser incluso más sensible que la exploración neurológica para detectar neuropatías de carácter subclínico, e incluso le otorgan un valor pronóstico para desarrollar neuropatía periférica inducida por quimioterapia, aunque este dato no ha sido confirmado por otros autores.

Es importante destacar la falta de correlación entre el descenso del potencial sensitivo y la intensidad de la sintomatología del paciente, la afectación de fibras de distinto calibre en diferente proporción ya que en varios estudios se ha demostrado que la quimioterapia afecta a todas las clases de fibras nerviosas, siendo las mas frecuentes afectadas, las fibras gruesas, en segundo lugar de carácter mixto, y raramente afección aislada de fibras delgadas.

Hasta el momento, la monitorización neurofisiológica no ha conseguido demostrar un claro beneficio sobre la monitorización clínica para la detección de neuropatía inducida por la quimioterapia.

Técnicas más específicas, como el test cuantitativo sensitivo (QST) o el estudio sobre fibra eferente autonómica (Simpathetic Skin Response), tampoco han resultado ser más sensibles que los datos clínicos tanto para la detección precoz. Más prometedoras parecen las técnicas de excitabilidad axonal recientemente empleadas para el estudio de la neuropatía por oxaliplatino.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Eva Hernández (Algología, INCMNSZ).

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