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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Dermatitis, mucositis y xerostomía inducida por radioterapia.

De los nuevos casos diagnosticados de cáncer invasivo en Estados Unidos de forma anual, aproximadamente dos tercios serán sometidos a radioterapia, la cual se utiliza de forma curativa o paliativa y es ofrecida a través de forma externa o por radiofármacos, dependiendo el tipo de cáncer y objetivos terapéuticos. El efecto biológico de la radioterapia es resultado de daños provocados al ADN, lo cual inhibe la capacidad celular para dividirse y reproducirse; células sanas/no cancerígenas se recuperan después de la misma, mientras que las cancerígenas a menudo no pueden reparar el daño. Uso de radioprotectores, ayuda a minimizar exposición a radiación a células sanas y secundariamente se limita la toxicidad de la radiación, la cual es compleja y multifactorial y el grado de ésta depende de la dosis total de radiación, fraccionamiento de las dosis y volumen del órgano/tejido tratado. Otros factores incluyen quimioterapia simultánea, comorbilidades y estado funcional del paciente.

Generalmente la toxicidad por radiación se clasifica como aguda, que ocurre durante la radioterapia y resuelve dentro de 1 – 2 semanas antes de finalizar el tratamiento; más acentuada en tejidos con proliferación celular rápida como piel y mucosas; ejemplos: dermatitis, mucositis, xerostomía, pérdida de peso, disfagia, alteración del gusto, náuseas y vómitos, dolor y astenia; la subaguda, típicamente notada 2 semanas – 3 meses después de completar la radioterapia; ejemplos: neumonitis y enfermedad hepática; y por último la crónica, que puede manifestarse en meses o años de finalizar el tratamiento y frecuentemente es permanente; ejemplos: mielitis, necrosis cerebral, obstrucción intestinal, estenosis esofágica y neoplasias secundarias.

Es lógico pensar que con el pasar de los años, el número total de pacientes con cáncer recibiendo radioterapia aumente, por lo que se deben optimizar los cuidados de los pacientes con toxicidad por radiación.

Dermatitis por radiación. Científicamente documentada desde 1902. Puede ser experimentada hasta en un 95% de los pacientes que reciben radioterapia. La severidad depende de factores relacionados con el tratamiento, como dosis total de radiación, horario de dosis fraccionada, tipo de haz externo utilizado y volumen o área de superficie de tejido irradiado; en cuanto a factores de riesgo relacionados con el paciente incluyen: fumar, estado nutricional deficiente, enfermedad autoinmune o del tejido conectivo, pliegues excesivos en piel e influencia genética. La fisiopatología de esta dermatitis implica una combinación de lesiones por radiación directa y respuesta inflamatoria posterior, afectando componentes celulares de epidermis, dermis y vasculatura.

Se manifiesta a los pocos días o semanas después de iniciar radioterapia. El sistema actual para clasificar dermatitis por radiación se basa en Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer versión 4.03 (NCI-CTCAE v4.03).

El manejo general comienza con medidas preventivas básicas. Es importante limpiar y secar cuidadosamente la piel que se radiará con dermolimpiadores de pH neutro antes de cada sesión. También se deben evitar productos tópicos que irriten la piel como: perfumes, desodorantes y lociones a base de alcohol, así como exposición excesiva al sol y rascarse zonas afectadas. Lociones y agentes tópicos no deben aplicarse antes de la radioterapia, ya que pueden inducir “efecto bolo” (aumentar las dosis de radiación recibida).



Dermatitis grado 1. Manejado con tratamiento sintomático, manteniendo el área limpia entre tratamientos de radiación, para reducir la carga bacteriana y riesgo de infección. El uso posterior de crema hidratante a base de agua sin perfume o loción puede recomendarse para reducir prurito e irritación de la piel. Si medidas antiinfecciosas se consideran, las cremas hidratantes antibacterianas pueden ser utilizadas. Los corticosteroides tópicos son prescritos a pesar de que los estudios han encontrado resultados contradictorios: efectos antiinflamatorios e inhibición de la respuesta aumentada de citoquinas versus las infecciones y atrofia de la piel por uso frecuente de éstos. El cuidado de soporte (Aquaphor, gel aloe vera, crema a base de lípidos) y otros agentes tópicos como: crema de sucralfato, dexpantenol, ácido ascórbico, crema de manzanilla y crema de almendras también pueden considerarse, sin embargo, el uso de estos agentes es compatible con evidencia anecdótica.

Dermatitis grados 2 y 3. En los grados 2 y 3 también el área irradiada debe estar limpia y seca, incluso la ulcerada. Diversos productos tópicos pueden ser considerados, incluyendo geles secantes con adición de antisépticos, emulsiones antiinflamatorios, hidrofílicos, pasta de óxido de zinc y crema de sulfadiazina de plata. Si se sospecha infección, la identificación del agente infeccioso se debe iniciar. Los antibióticos tópicos reservados únicamente para sobreinfección y no como profilaxis, debido al desarrollo de resistencia por uso excesivo.

El uso de apósitos (hidrogel e hidrocoloide) en el tratamiento de la dermatitis se basa en la evidencia de que las heridas se curan más rápidamente en un ambiente húmedo. Apósitos de hidrogel pueden proporcionar entorno húmedo para tratamiento de dermatitis por radiación; dan frescura, sensación calmante y leve alivio del dolor. Debido a que no son autoadherentes, se requiere un vendaje secundario para asegurarlos en su lugar; se cambian diariamente, siendo retirados antes de la radiación. Los apósitos hidrocoloides tienen una capa externa de poliuretano impermeable al agua y una capa interna de adhesivo hidrocoloide. Los apósitos mantienen el ambiente húmedo, promueve desbridamiento autolítico, y aísla el lecho de la herida. Sin embargo, son autoadherentes a la piel circundante y ocasionan irritación. Se dejan en el sitio por varios días.

Dermatitis grado 4. El tratamiento se determinará de forma particular y frecuentemente requiere referir a especialistas, ya que cuando la dermatitis aguda no se resuelve, puede resultar en ulceras crónicas, fibrosis y necrosis de estructuras subyacentes. La fibrosis crónica se asocia con alta frecuencia de ruptura de la piel e infección. La pentoxifilina parece tener un efecto antifibrótico, especialmente cuando se administra en combinación con vitamina E, mecanismo que no se entiende completamente. Pentoxifilina 400 mg VO 2 veces/día (hasta 1,200 mg/día) y vitamina E 1,000 UI diarias VO puede reducir cambios en piel, fibrosis y necrosis de tejidos blandos. Un manejo multidisciplinario que incluya especialistas para cuidado de heridas, terapia física, tratamiento del dolor, debe realizarse con el fin de optimizar el tratamiento.

Mucositis. Cuando la lesión involucra cavidad oral, orofarínge e hipofarínge, se llama mucositis oral. >50% de los pacientes que reciben radioterapia de cabeza y cuello, abdomen o pelvis experimentan mucositis oral o gastrointestinal moderada – severa. La prevalencia de la mucositis oral varía con tipo de radioterapia (dosis y volumen total de radiación, régimen de fraccionamiento, sitio de tratamiento, uso de quimioterapia conjunta) y factores relacionados con paciente (pobre estado nutricional, de higiene dental, caries dentales, prótesis dentales mal ajustadas y consumo de alcohol y tabaco). Todos los pacientes con riesgo de mucositis oral deberían recibir una extensa valoración dental por varias semanas antes de iniciar radioterapia y continuar con seguimiento durante todo el tratamiento activo.

La aparición de mucositis oral por lo general ocurre aproximadamente 2 semanas de iniciar radioterapia. El pico de los síntomas ocurren alrededor de las semanas 5 – 6 de iniciar el tratamiento y resuelven durante la semana 8 – 12 de seguimiento; sin embargo, la duración e intensidad de los síntomas pueden estar incrementados si se administra quimioterapia conjunta. Las escalas más comunes para el manejo clínico e investigación se basan en recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y NCI-CTCAE v4.03.



Cuidado oral básico. Considerado la base del tratamiento. Su propósito cuenta con 3 objetivos: reducir cantidad de flora microbiana, del dolor y sangrado y prevenir infección. Mantener el cuidado oral básico durante y después de la radiación disminuye riesgo de complicaciones dentales, infecciones, caries y gingivitis. El aseo bucal es con cepillo de cerdas suaves 2 veces/día (pasta dental con sabor neutro), uso de hilo dental 1 vez/día, enjuagues frecuentes con soluciones suaves (ejemplos: solución de cloruro de sodio al 0,9%, solución de bicarbonato de sodio y agua; los pacientes deben tomar una cucharada del enjuague, hacer buches de al menos 30 segundos y expectorar) utilizando cremas hidratantes orales y evitar tabaco, alcohol y alimentos irritantes.

Prevención y tratamiento. Variedad de modalidades tópicas se han sugerido, incluyendo sucralfato, clorexidina y pastillas de antibióticos, aunque las guías de práctica clínica no los recomienda utilizar por la debilidad de sus beneficios observados en ensayos clínicos.

Terapia paliativa. Paliación del dolor oral agudo es un componente importante en el cuidado del paciente. Analgésicos sistémicos y tópicos como agentes de recubrimiento son usados para estos propósitos. Opioides, no-opioides y analgésicos adyuvantes se pueden administrar por vía oral, transmucosa (oral y rectal), transdérmica e intravenosa (infusión continua, bolos, analgesia controlada por el paciente). La dosis, frecuencia y duración de estos medicamentos deben ajustarse, para controlar adecuadamente las intensidades de dolor.

Uso de agentes paliativos tópicos es común en la práctica institucional individualizada, utilizando diversas formulaciones; estas mezclas son conocidas como "enjuagues bucales mágicos"/ “milagrosos”. Comúnmente los ingredientes incluyen: difenhidramina, lidocaína, leche de magnesia o hidróxido de aluminio, nistatina y ocasionalmente corticoides. A pesar de la popularidad de estos agentes tópicos, no hay evidencia significativa de apoyo a su eficacia. Cabe recalcar que la difenhidramina es sedante y puede tener propiedades anticolinérgicas desagradables, la nistatina tópica puede no prevenir o controlar candidiasis que coincide con la mucositis y la preocupación respecto a la absorción sistémica de la lidocaína en mucosas lesionadas.

Dispositivos médicos. Hay un número considerable de dispositivos aprobados por FDA para tratamiento de síntomas por mucositis oral, incluyendo el gel oral Gel-clair.

La selección de terapias farmacológicas o dispositivos médicos para el tratamiento de mucositis oral debe basarse en la preferencia del paciente, percepción de comodidad y beneficio.

Xerostomía. La queja subjetiva de boca seca, es muy frecuente en pacientes con cáncer tratados con radioterapia dirigida a cabeza y cuello; 64% de los pacientes la experimentan de forma moderada – severa. Existe disfunción de la glándula salival como resultado de daños en tejidos del campo de radiación. Predictores importantes del grado de disfunción incluyen dosis de radiación y técnica empleada, así como volumen inicial y función previa de la glándula salival.

La xerostomía inducida por radiación aparece tempranamente durante el tratamiento, con flujo de saliva disminuido en un 50 – 60% en la primera semana de radioterapia y un 80 % en la semana 7 de la radioterapia. La función salival declina durante 6-8 meses después de radioterapia y muchos pacientes no muestran recuperación, incluso 12 meses después. En algunos pacientes puede convertirse en un problema irreversible y permanente. Algunos casos pueden ultimadamente llegar a tener una menor ingesta de nutrientes y pérdida de peso.



Las estrategias de tratamiento. Incluyen trasplante de glándulas salivales, radioterapia de intensidad modulada y terapia de amifostina; éste último es un tiofosfato orgánico citoprotector que actúa como radical libre limpiador, una vez metabolizado a metabolitos activos. En un ensayo aleatorizado de fase III, amifostina intravenosa a dosis de 200 mg/m2 antes de cada dosis de radiación redujo significativamente frecuencia de la xerostomía aguda y crónica sin alterar el control de la enfermedad o supervivencia en los pacientes que reciben radioterapia para cáncer de cabeza y cuello. Hallazgos que llevaron a la FDA a aprobar su uso para esta entidad. La Sociedad Americana de Oncología Clínica recomienda su uso para prevenirla, únicamente secundaria a radioterapia, pero no con uso concomitante de quimiorradioterapia, para pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Sus efectos adversos son náusea, vómito, hipotensión y reacciones alérgicas.

Alivio sintomático. Además de mantener una correcta higiene oral, el tratamiento actual incluye sustituto de saliva (para imitar lubricación, hidratación y propiedades antimicrobianas de la saliva natural) o estimulación de salivación con agentes humectantes y sialagogos. Las principales limitaciones de los sustitutos de saliva incluyen cortas duraciones de acción, gusto indeseable y alto costo. El agua es comúnmente utilizada y preferida para pacientes como lubricante oral. En pacientes con función salival residual, se aumenta flujo natural de saliva estimulando con goma de mascar con azúcar, caramelos y mentas. Sialogogos como pilocarpina, un agonista colinérgico, actualmente es el único aprobado por FDA. Se inicia a una dosis de 5 mg VO 3 veces/día, con dosis ajustada según respuesta terapéutica y efectos adversos (máximo 30 mg/día). Efectos adversos son sudor, trastornos gastrointestinales, rinitis, enrojecimiento y micción frecuente. No se recomienda en casos de enfermedad cardiovascular, glaucoma de ángulo estrecho o asma no controlada.

Bibliografía

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  • Brizel D. Phase III randomized trial of amifostine as a radioprotector in head and neck cancer. J Clin Oncol. 2000; 18:3339-45.

Resumen a cargo de M.C. Rodrigo Alejandro Pavón Sánchez (Algología, INCMNSZ).

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