Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Revisión Bibliográfica

Revisión Bibliográfica: Pregabalina en tratamiento del dolor por pancreatitis crónica

La Pancreatitis Crónica es una entidad con alta prevalencia en la población (40-75 casos por 100,000 habitantes), con un incremento en hospitalización en EU de hasta el 62% durante el periodo comprendido entre 1988 y 2004. La causa más común de Pancreatitis Crónica es la secundaria a abuso de alcohol, otras son: hereditarias, genéticas, autoinmune y factores ambientales. Se presenta con mayor incidencia en hombres, edad promedio de 48.9 años, uno de los principales síntomas es el dolor, que se presenta hasta en 90% de los pacientes, 55% lo define como ?constante? con exacerbaciones del mismo y es causa de hospitalización en la mayoría de los pacientes.

El dolor en Pancreatitis Crónica está asociado con serias consecuencias físicas y psicológicas, además de ser complejo y de etiología multifactorial. El tratamiento del mismo puede ser un reto clínico, el control puede ser difícil y a menudo es insatisfactorio para pacientes y médico. Hasta la fecha no existen pautas uniformemente aceptadas para su tratamiento. Las complicaciones de la Pancreatitis como dilatación de conducto pancreático, cálculos ductales y dilatación de cabeza de páncreas pueden ser tratados por vía endoscópica o cirugía sin embargo, muchos pacientes siguen presentando dolor a pesar de las intervenciones técnicamente exitosas.

Diversos estudios han demostrado que los pacientes con Pancreatitis Crónica tienen alteraciones en el procesamiento central del dolor, imitando las observadas en otros trastornos de dolor crónico y neuropático, como la sensibilización periférica y central, reorganización cortical y alteraciones en la modulación endógena del dolor. Algunas de las moléculas específicas implicadas en el procesamiento del dolor incluyen el receptor de Vaniloide (TRPV1), Factor de Crecimiento Nervioso (NFG), el Receptor 2 Activado por Proteasa (PAR2) entre otros. Es por ello que el tratamiento orientado al procesamiento alterado de dolor central con Gabapentinoides, como Pregabalina, pueden ser utilizados con éxito.

Una publicación reciente de pacientes con Pancreatitis Crónica mostró hipersensibilidad a la estimulación experimental del recto y alteraciones en el procesamiento central del dolor manifestado como modificación de los potenciales evocados. Estos hallazgos reflejan un estado de sensibilización generalizado del sistema periférico y central.

La Pregabalina ha recibido considerable atención como un analgésico en estudios clínicos de dolor crónico y neuropático. Aunque la eficacia clínica de Pregabalina está bien documentada para condiciones de dolor crónico, su mecanismo de acción analgésico no está completamente entendido. Estudios in vitro indican que Pregabalina se une selectivamente a la sub-unidad alfa-2-delta de canales de calcio dependientes de voltaje, bloqueando de este modo el influjo de calcio en las terminaciones nerviosas presinápticas. Esto reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios, incluyendo glutamato, noradrenalina y sustancia P en neuronas espinales de segundo orden, ?amortiguando? la transmisión del dolor al SNC. Pregabalina parece tener un amplio espectro de actividad analgésica y antihiperalgésica tanto en estudios básicos como en ensayos clínicos.

Se han realizado test sensoriales cuantitativos como una herramienta para cuantificar el procesamiento de dolor por Pancreatitis Crónica y la eficacia del tratamiento. Un ensayo clínico reciente con incremento de dosis de Pregabalina de 75 a 300mg por día en dos grupos: grupo de Pregabalina vs Placebo, realizó test sensorial cuantitativo (umbral de dolor a la presión con 2 medidas en Clavícula (C5), Esternón (C4), Sitio Pancreático (T10), Cadera (L1) y Rodilla (L4)) + Umbrales de dolor eléctrico (con 3 mediciones de estimulación tetánica a 100Hz en el lado dominante del cuerpo, mismos puntos que para presión) al inicio y posterior al tratamiento con Pregabalina por 3 semanas con medición de las diferencias de umbrales en los dermatomas. La EVA media antes de inicio del tratamiento fue de 4 e incidental de 5. En los resultados, los umbrales de presión y eléctricos en todos los dermatomas fue significativamente menor en el grupo de pancreatitis Vs controles sanos previo a la administración de pregabalina lo que confirma la hiperalgesia; la tolerancia a ambos estímulos al inicio del estudio fue similar en el grupo de Pregabalina vs Placebo; posterior a 3 semanas de tratamiento, en la respuesta al estímulo eléctrico: el umbral de detección al dolor en el grupo de Pregabalina fue significativamente mayor vs Placebo, con respecto al estímulo de presión la tolerancia fue similar entre los grupos. Este estudio demuestra un moderado efecto antihiperalgésico compatible con la reducción de sensibilización central, siendo visible principalmente en dermatomas distantes de las zonas de referencia de dolor pancreático y más pronunciado para umbrales eléctricos, implicando reducción de hiperalgesia más eficaz en piel vs tejidos profundos por lo que para obtener alivio de estos, posiblemente se necesitarían periodos más prolongados de tratamiento, mostrando con esto un efecto de Pregabalina principalmente antihiperalgesico vs efecto antinocicpetivo de modulación endógena. Estos hallazgos sugieren que la sensibilización de las neuronas espinales en el segmento inervado por fibras aferentes viscerales pancreáticas puede ser un predictor importante de la eficacia de Pregabalina en paciente con Pancreatitis Crónica dolorosa.

Se han utilizado métodos de neuroimagen basados en medidas indirectas de la actividad neuronal tales como Resonancia Magnética Funcional (cambios en respuesta hemodinámica) o Tomografía por Emisión de Positrones (cambios en respuestas metabólicas), para estudiar el procesamiento del dolor. Aunque estos métodos poseen excelentes resoluciones espaciales y han contribuido enormemente a nuestros conocimientos de las bases estructurales del sistema del dolor, sus resoluciones temporales son relativamente pobres. Por consiguiente, para hacer frente al procesamiento dinámico del dolor (la activación cerebral secuencial específica del dolor en la percepción del mismo), se necesita un método con alta resolución temporal, tal como los Potenciales Cerebrales Evocados que miden la actividad cerebral directamente, en tiempo real. Estos son la manifestación eléctrica de la respuesta cerebral a un estímulo externo, se han utilizado ampliamente para el dolor gastrointestinal y el efecto analgésico reflejado en estudios clínicos y experimentales. La localización de los centros cerebrales puede ser determinada por EEG multi-canal combinado con el modelo inverso e imágenes cerebrales estructurales basadas en Resonancia Magnética Funcional. Este método posee la oportunidad de estudiar la activación cortical específica dolorosa dinámicamente, ya que refleja la activación secuencial de las redes neuronales del dolor en tiempo real.

Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto antinociceptivo de Pregabalina en dolor visceral experimental en pacientes con Pancreatitis y revelar cambios en el procesamiento central del dolor evaluados por potenciales somatosensoriales, teniendo como hipótesis que Pregabalina ?atenúa? el dolor visceral y modifica el procesamiento del dolor central. Objetivos: Evaluación del efecto antinociceptivo de Pregabalina en la estimulación eléctrica del sigmoides, evaluación de las modificaciones inducidas por fármacos e investigación del efecto de fármacos sobre los potenciales evocados en localizaciones cerebrales subyacentes. Pacientes: Criterios de inclusión: Diagnóstico de Pancreatitis Crónica, dolor abdominal típico de pancreatitis y dolor crónico (dolor por > 3 días por semana en los últimos 3 meses); Criterios de exclusión: presencia de otro síndrome doloroso crónico generalizado, depresión mayor, falla renal, tratamiento con Pregabalina en los últimos 4 meses, hipersensibilidad o alergia a Pregabalina, arritmia cardiaca o isquemia miocárdica. Los pacientes que tomaban medicación analgésica concomitante fueron incluidos si el dolor estaba estable antes del inicio del estudio, los pacientes con tratamiento opioide fueron incluidos; los pacientes fueron reclutados entre 2008-10. El estudio consistió en un tratamiento de 3 semanas con 2 grupos de pacientes (26 pacientes en total): grupo de Pregabalina (n=13) vs placebo (n=13) con titulación a efecto analgésico (300-600mg/día), todos los pacientes siguieron el mismo esquema de dosificación oral, dividiéndose la dosis diaria en dos tomas; se llevó a cabo estimulación eléctrica del colon sigmoides con la medición de potenciales evocados simultáneamente al inicio y al final del periodo de tratamiento para investigar posibles efectos psicofísicos y neurofisiológicos con el tratamiento de Pregabalina. A todos los pacientes se les realizó estudio de RM para obtener imágenes anatómicas co-registro con los datos de EEG (se excluyeron imágenes con atrofia, isquemia o lesiones cerebrales). Se utilizó una sonda con electrodos de 40 cm para la estimulación eléctrica del sigmoides (cada estimulación con duración de 2ms, en total 30 estímulos con intervalo de 5ms). El EEG se registró a partir de 62 electrodos; los potenciales evocados cerebrales fueron producidos por el promedio de las señales de EEG de las estimulaciones eléctricas repetitivas. Como resultados después de 3 semanas los pacientes tratados con Pregabalina informaron una reducción media de dolor de -2.5 +/- 2.8 puntos en la escala de EVA Vs -1.4 +/- 1.7 puntos en el grupo placebo (p= .2). En condiciones basales no hubo diferencia en los umbrales entre el grupo que recibía Pregabalina vs Placebo; posterior al tratamiento con Pregabalina, este grupo presentó atenuación del dolor vs grupo placebo (p=.02). En los potenciales evocados, la latencia y amplitud en ambos grupos al inicio y final del estudio no mostró diferencia. En ambos grupos, la actividad cerebral se encuentra en insula bilateral, giro cingulado y área somatosensorial secundaria bilateral (SII). Se observó un efecto anti-nociceptivo de Pregabalina en el dolor evocado por estimulación eléctrica en colon. Los potenciales evocados cerebrales que corresponden a estímulos viscerales se mantuvieron sin cambios después del tratamiento con Pregabalina. Con estos hallazgos se podría sugerir un efecto predominante subcortical antinocicpetivo de Pregabalina en el dolor visceral experimental en humanos.

Sin embargo, se necesitan más estudios al respecto puesto que la información sobre este tema es reducida y la complejidad del mismo es amplia.

Bibliografía

  • Olesen S, Graversen C, Bouwense S; Quantitative Sensory Testing: Predicts Pregabalin Efficacy in Painful Chronic Pancreatitis; Plos one; 2013
  • Bouwense S, Olesen S, Drewes A; Effects of Pregabalin on Central Sensitization in Patients With Chronic Pancreatitis in a Randomized, Controlled Trial; Plos one; 2012
  • Pasricha P; Unraveling the Mystery of Pain in Chronic Pancreatitis; Gastroenterology & Hepatology; 2012
  • Olesen S, Graversen C, Olesen A; Randomised Clinical Trial: Pregabalin Attenuates Experimental Visceral Pain Through Sub-Cortical Mechanisms in Patients With Painful Chronic Pancreatitis; Alimentary Pharmacology and Therapeutics; 2011
  • Olesen S et al; Pregabalin Reduced Pain From Chronic Pancreatitis in a Randomized Controlled Tiral; Gastroenterology; 2011 Aug.

Resumen a cargo de Teresa Chavarría Pérez (Algología, INCMNSZ).

Regresar a la lista de artículos de interés


2014 - Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?